一种热致水凝胶降糖药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于高分子材料与医疗技术领域，具体涉及一种热致水凝胶降糖药物制剂及其制备方法。该热致水凝胶降糖制剂含有降糖多肽和热致凝胶化的聚合物，通过下述制备方法：按原料配方，将药物直接溶解于以溶液形式存在的聚合物热致凝胶中，采用凝胶直接包裹多肽，通过多肽与聚合物之间的共组装行为实现多肽药物的缓慢释放，制得能降低血糖的长效缓释制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于高分子材料和医疗
，具体涉及一种具有热致成胶特性的水凝胶降糖药物制剂及其制备方法。
技术介绍
现有技术公开了糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种由遗传和环境因素相互作用而引起的代谢综合症。由于胰岛素分泌不足或胰岛素敏感性降低，引起糖尿病患者一系列代谢紊乱，临床上主要表现为高血糖，久之会引起多个器官系统受损，并引发严重的并发症等，该疾患已经成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖尿病主要分为I型和II型糖尿病，其中II型糖尿病的发病率占糖尿病患者总数的90％以上，其发病机理是由于胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。糖尿病给患者的家庭和社会带来严重的负担。近几十年来，随着人类科学技术的进步和医疗水平的飞速发展，糖尿病治疗药物的研发取得了不少进展。利拉鲁肽(Liraglutide)是由丹麦诺和诺德公司(Novo Nordisk Inc.)研发的一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，于2009年6月和2010年1月分别被EMA和FDA批准上市，用于成年人II型糖尿病的治疗。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51，分子量为3751.20。利拉鲁肽与内源性人GLP-1主要区别是在第34位上将人体内天然的GLP-1的精氨酸替换为赖氨酸，在第26位的赖氨酸上通过谷氨酸与一个16个碳的脂肪酸相连，C16脂肪链的存在大大增加了利拉鲁肽的疏水性，从而提高了药物的稳定性，C16脂肪链被认为能够增强利拉鲁肽和白蛋白的非共价键结合，从而大大延长利拉鲁肽在体内的半衰期。与GLP-1相似，利拉鲁肽作用于GLP-1受体，激动该受体刺激胰岛素按照葡萄糖浓度依赖性方式释放、降低血浆胰高血糖素水平，并可直接作用于β细胞促进其增殖与分化。利拉鲁肽具有延迟胃排空，增加饱腹感，降低食欲，减轻体重，降低收缩压等功效。由于利拉鲁肽与内源性人GLP-1具有97％氨基酸序列同源性，因而其抗体生成的发生率和抗体水平较低，具有很高的安全性和较少的副作用。利拉鲁肽的商品注射剂诺和力()2011年10月9日正式在中国上市。其规格为3毫升：18毫克预填充注射笔，适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。利拉鲁肽的3mg装注射针剂于2014年12月还被FDA批准作为治疗慢性肥胖的药物，作为饮食控制和体
育锻炼的补充。也是目前唯一被FDA批准的减肥针剂。其他的GLP-1类似物中，如阿必鲁肽，利司那肽，杜拉鲁肽，索玛鲁肽等近年来同样被广泛研究，其中大部分已经被批准上市或处于临床研究阶段。然而，对于每日注射型的降糖多肽，如利拉鲁肽注射剂需每日1次皮下注射才能起到降糖作用，对于患者而言，这种注射给药方式仍然显得过于频繁，同时复杂的给药方案给患者带来较大痛苦和诸多不便。因此制备利拉鲁肽等降糖多肽的长效缓释制剂对增加药物的生物利用度，降低注射给药的频率，提高患者用药的顺应性具有巨大的临床价值和意义。目前利拉鲁肽等降糖多肽的长效缓释制剂尚未见有报道。长效注射给药系统载体的选择一般有如下三种：(1)油性溶液或混悬型注射制剂；(2)非生物降解埋植剂；(3)可生物降解注射剂。随着聚合物材料科学的飞速发展，可生物降解材料为骨架的给药系统逐步成为长效注射给药的主流载体，其中以聚酯类材料的应用最早也最为成熟。聚酯类可生物降解材料在生物体内可逐渐降解为乳酸、乙醇酸等体内固有的小分子有机物，再经体内三羧酸循环排出。其中，以丙交脂(D，L-lactide，LA)，乙交脂(glycolide，GA)和ε-己内酯(ε-caprolactone，CL)为单体的聚合物或共聚物是聚酯类材料中运用最多的可生物降解聚合物。近十年来，国内外科研工作者通过在PEG亲水嵌段上引入可降解的聚酯嵌段或聚氨基酸嵌段，制备了各种各样的PEG/聚酯(聚氨基酸)两亲性嵌段共聚物，并且发现在具有适当的整体亲疏水平衡时，所合成的PEG/聚酯(聚氨基酸)嵌段共聚物可以在低温时溶解在水中，同时由于材料的两亲性，嵌段共聚物能够通过自组装形成胶束，随着温度升高，这些胶束将会进一步发生聚集，形成“胶束-凝胶”的网络。这种能够随温度升高而发生sol-gel转变的聚合物水体系被称为热致水凝胶(thermogel)。与其他注射给药系统相比，PEG/可降解聚酯(聚氨基酸)热致水凝胶具有诸多优点：(1)低温下的溶液状态使得其可以通过普通注射器注射即可植入体内，操作方便，同时材料良好的生物降解性和生物相容性，避免了后续的手术取出；(2)通过体温自发物理交联形成凝胶，凝胶化和包埋过程均不易使包埋的活性物质失活；(3)“低温溶液、高温凝胶”的特点方便了制剂的制备，只需把聚合物溶液同药物简单混合即可，并且整个制备过程几乎不涉及任何有机溶剂；(4)在低温溶液状态下可直接过滤除菌，无需射线、高压蒸汽灭菌法等复杂的处理过程，保证了药物的安全性和稳定性；(5)药物缓释行为可以通过简单地改变材料组成、结构性质等进行调控。因此PEG/聚酯(聚氨基酸)热致水凝胶是多肽、蛋白长效注射给药系统研究的理想载体之一。然而，多肽类药物用水凝胶体系制备药物缓释制剂的过程中，由于多肽类药物良好的水溶性，使其往往面临前期突释和后期释放不完全的问题。前期突释使得其初期释放了大量的药物，达不到缓释的目的，而后期释放不完全导致大量药物存留在凝胶中，造成后期药量不足，无法达到平稳持续给药的效果。目前针对所述问题的解决方案之一是在药物制剂中加入各种辅料来调节药物的释放行为，如，中国专利申请号为201210305356.7的专利公开了一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法。该温敏凝胶药物制剂原料配方含有药物，温敏凝胶组合物，以及辅料C；所述的辅料C为金属盐、糖类物质、以及注射用的亲水性聚合物中的一种或多种；所述的金属盐为药学上可接受的且水溶液中离解二价金属阳离子的金属盐；所述的药物为水溶液中以阴离子形态存在的物质A，所述的物质A为蛋白质药物、多肽类药物和糖肽类抗生素中的一种或多种。该专利通过多种药物辅料的协同作用，能够有效的改善蛋白质药物、多肽类药物和糖肽类抗生素的突释问题，但是其制备方案复杂，同时一种或多种药用辅料的引入还会极大的影响温敏凝胶组合物本身凝胶的性质，甚至影响所制备制剂的可注射性。迄今为止通过药物与水凝胶材料在分子层面的相互自组装作用调节药物的可控水凝胶缓释制剂很少见诸报道。鉴于现有技术存在的问题，本申请的专利技术人拟提供一种具有热致成胶特性的可皮下或肌肉注射的长效凝胶降糖缓释制剂及其制备方法，以解决水凝胶递送多肽、蛋白药物过程中的常见初期突释和后期释药不完全的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种具有热致成胶特性的可皮下或肌肉注射的长效凝胶降糖缓释药物制剂及其制备方法。本专利技术利用热致水凝胶材料包载多肽类药物，制得可皮下或肌肉注射的长效凝胶缓释制剂，通过药物与水凝胶材料在分子层面的相互自组装作用调节药物的缓释行为，解决水凝胶递送多肽、蛋白药物过程中的常见初期突释和后期释药不完全的问题。本专利技术的缓释制剂相比于GLP-1，利拉鲁肽等降糖多肽的结构修饰，特别是疏水组分的引入，能明显提高药物的稳定性，增强药物和白蛋白的非共价键结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种热致水凝胶降糖药物制剂，其特征在于，含有药物和可注射的聚合物热致水凝胶；所述的药物为降糖多肽；所述的热致水凝胶由两亲性嵌段聚合物和溶媒组成，其中两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)，疏水嵌段为可降解聚酯或聚氨基酸；所述的热致水凝胶其凝胶体系在室温或低温下处于溶液状态，在人体温度下自发转变为凝胶。

【技术特征摘要】
1.一种热致水凝胶降糖药物制剂，其特征在于，含有药物和可注射的聚合物热致水凝胶；所述的药物为降糖多肽；所述的热致水凝胶由两亲性嵌段聚合物和溶媒组成，其中两亲性嵌段共聚物的亲水嵌段为聚乙二醇(PEG)，疏水嵌段为可降解聚酯或聚氨基酸；所述的热致水凝胶其凝胶体系在室温或低温下处于溶液状态，在人体温度下自发转变为凝胶。2.根据权利要求1所述的热致水凝胶降糖药物制剂，其特征在于，所述聚合物热致水凝胶其聚合物水体系的溶胶-凝胶转变温度介于4-40℃之间。3.根据权利要求1所述的热致水凝胶降糖药物制剂，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物中：1)亲水性的聚乙二醇嵌段A的平均分子量为400-8000，含量为10-90wt％；2)疏水性的聚酯嵌段或聚氨基酸嵌段B的平均分子量为500-40000，含量为90-10wt％；其中，疏水聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯或上述各聚酯中的两种以上的聚酯形成的共聚物；其中，疏水性的聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸或上述各聚氨基酸中的两种以上的聚氨基酸形成的共聚物；3)所述嵌段共聚物为ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的两嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物、(A-B)n或(B-A)n的星形嵌段共聚物以及A(BA)n或B(AB)n构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞麟，陈奕沛，丁建东，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31