载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶及其制法和应用制造技术

本发明专利技术属于生物医学工程材料领域，公开了一种具有结肠靶向的载药壳聚糖(CS)‑海藻酸钠(SALG)双重交联水凝胶及其制备方法和应用。本发明专利技术的水凝胶是先交联壳聚糖后交联海藻酸钠，药物包载在壳聚糖内，海藻酸钠包裹于外层，然后经过钙离子和戊二醛双重交联的，其中的羧基和氨基均被固定，形成互穿网络结构，这种结构不易在人们体液中降解流失。其载药后可达到在胃液2小时释放少量药物，在小肠环境下4小时几乎不释放，而在结肠环境下释放药物较多，而且可以达到长时间的释放，这弥补了前面人们所做载药凝胶所体现的药物突释，药物泄露和材料容易降解流失等现象，可以达到结肠靶向定位长时间释放药物进行治疗。

Drug loaded chitosan / sodium alginate double crosslinked hydrogel and preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of biomedical engineering material, discloses a colon targeted drug loaded chitosan (CS) sodium alginate (SALG) dual crosslinked hydrogel and preparation method and application thereof. The hydrogel is first crosslinked chitosan crosslinked alginate drug entrapped in chitosan, sodium alginate encapsulated in the outer layer, and then through the calcium ion and glutaraldehyde crosslinking double, the carboxyl groups and amino groups were fixed, the formation of interpenetrating network structure. This structure is not easy to degrade in people body fluid loss. The drug loading can be achieved in the gastric juice 2 hours to release a small amount of drugs in the intestinal environment 4 hours almost no release, and the release of drugs in the colonic environment, and can achieve long time release, which make up the front of people do drugs process embodied drug carrier gel drug release, and the material is easy to leak the degradation of drain phenomenon, can reach the colon release of drugs targeting long time.

【技术实现步骤摘要】
载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶及其制法和应用
本专利技术属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种具有结肠靶向的载药壳聚糖(CS)-海藻酸钠(SALG)双重交联水凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
一直以来医学界一直延用“能口服就不肌注，能肌注就不静滴”的药用原则，但人们为了高效率，动辄就进行输液治疗，输液治疗尽管作用强，见效快，但它的危害和不良反应也突出，不当的输液治疗将对患者的健康造成严重危害！主要有肺功能下降。长期输液将加重心脏和肾脏负担，输液过多往往伴随着大量抗生素的滥用，导致人体菌群失调抗病能力下降，免疫力降低以及细菌抗药性的增加。同样的口服药物也有很多危害，目前治疗疾病都需要联合用药，长疗程服药，药物副作用大，甚至有好多药物遇到酸性条件就会降解，降解的药物在胃中进行治疗，又会引起胃病，例如胃溃疡，接着又吃胃药，又会引发骨质疏松，于是又吃维他命D。这样就引起了连锁反应，药物虽然能治疗特定的症状，但又会引发其他的症状，当前常用药剂存在靶向性差、毒性大、药物易流失等问题，因此，为了克服以上的不足，生物粘附型结肠靶向给药系统的药物载体成为目前医学工程领域的研究热点。张俐娜等公开了一种羧甲基壳聚糖和海藻酸钠共混微胶囊的制备方法及用途(CN200310111493.8)，但其中负载药物的海藻酸钠/羧甲基壳聚糖微胶囊在结肠中药物释放速度快，释放的药物不能在结肠部位停留时间长，药物不能和人体有效接触治疗疾病，不能达到长效治疗的目的。徐咏梅等公开了一种海藻酸钠/壳聚糖共混凝胶粒的制备方法(CN200610018351.0)，但其中离子交联的海藻酸钠壳聚糖凝胶粒在肠液中容易出现缓释现象，而在结肠环境下羧酸钙不稳定会发生不同程度的崩解释药迅速且药物容易泄露流失，网络结构不紧凑，从而导致治疗效果不明显。因此制备安全有效、pH敏感性好、生物相容性好、毒性低、药物泄露少、可在结肠部位药物停留时间长、缓释控释能力强，可进行结肠靶向性治疗目的的载药材料已经成为当前生物医学工程领域亟待解决的重要课题。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法。本专利技术另一目的在于提供上述方法制备的具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶。该水凝胶具有良好的缓释控释性能、溶胀性好、pH敏感特性、生物相容性、粘附性、以及载药后不失活、毒性低、药物泄露少、可在结肠部位药物停留时间长，可进行结肠靶向性治疗目的，且网络结构的紧密程度以及释放速率和粘附性可以通过调节交联度和壳聚糖的浓度来实现。本专利技术的再一目的在于提供上述具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶在制备缓释药物中的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：(1)将壳聚糖溶于水中，然后再加入0.5mol/L醋酸溶液，形成溶液1；(2)将需要负载的药物溶于水中，形成溶液2；(3)将溶液2加入到溶液1中，形成溶液3；(4)将海藻酸钠溶于溶液3中，搅拌1～2h后，用碱调节溶液的pH为4～6，得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶；(5)将步骤(4)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶以1～3滴/s的速度逐滴加入到京尼平的水溶液中，然后机械搅拌3～5h，得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平单重交联的凝胶微粒；(6)将步骤(5)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平单重交联的凝胶微粒用34～37℃的水洗涤4～6次，然后倒入氯化钙的水溶液中，静置48h后得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平-钙离子的双重交联的水凝胶；(7)将步骤(6)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平-钙离子的双重交联的水凝胶用34～37℃的水洗涤4～6次后，真空干燥即得纯化后的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-钙离子-京尼平的双重交联的水凝胶。所述的步骤(1)～(7)均在室温下进行。步骤(1)中所述的壳聚糖的分子量优选为300000～600000。步骤(1)中所用的壳聚糖与水的用量为将壳聚糖溶于水后得到的壳聚糖水溶液中壳聚糖的质量浓度为0.620％～1.56％；所用的醋酸溶液的量为醋酸溶液与水的体积比为1:30～1:50。步骤(2)中所述的药物可为盐酸阿霉素、异烟肼、利福平中的至少一种；优选为盐酸阿霉素，此时步骤(2)～(7)均在避光条件下操作。步骤(2)中所用的药物和水的量为每1mg的药物对应使用0.1～1mL的水步骤(3)中所用的溶液1和溶液2的体积比为(20～30):(5～10)。步骤(4)中所用的海藻酸钠的量为海藻酸钠与溶液3中壳聚糖的质量比为1:1～4:1。步骤(4)中所用的碱可为0.05～0.2mol/L的NaOH水溶液，优选为0.1mol/L的NaOH水溶液。步骤(4)中所述的搅拌优选为1h。步骤(4)中所述的pH值优选为5。步骤(5)中所述的京尼平水溶液的质量浓度为1～4％，优选为2％。步骤(5)中所用的京尼平水溶液的用量为载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶与京尼平的水溶液的体积比为(4～5):(10～20)。步骤(5)中所述的搅拌优选为4h。步骤(4)和(5)中所述的搅拌的速度均为200～700rpm。步骤(6)中所述的氯化钙的水溶液的质量浓度为1～4％，优选为2％。步骤(6)中所用的氯化钙的水溶液的用量为载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-钙离子单重交联的凝胶微粒与氯化钙的水溶液的体积比为(4～5):(20～40)。步骤(6)和步骤(7)中所述的洗涤均优选在36℃洗涤6次。一种由上述方法制备得到的具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶，其粒径为500～1000μm。上述具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶在制备缓释药物中的应用。本专利技术的机理为：本专利技术的水凝胶是先交联壳聚糖后交联海藻酸钠，药物包载在壳壳糖内，海藻酸钠包裹于外层，然后经过钙离子和京尼平双重交联，其中的羧基和氨基均被固定，形成互穿网络结构，这种结构不易在人们体液中降解流失，可通过改变其壳聚糖的浓度来改变其粘附性。在模拟胃和小肠内环境下，几乎不溶胀，在结肠的内环境下由于海藻酸钙结构的变化溶胀明显，溶胀效果说明药物包埋量和释放速率效果，溶胀性好释放能力强，溶胀性不好则相反，载药后可达到在胃液(pH<2)2小时释放少量药物，在小肠环境下(pH＝6.5)4小时几乎不释放，而在结肠(pH＝7.4)环境下释放药物较多，而且可以达到长时间的释放，这弥补了前面人们所做载药凝胶所体现的药物突释，药物泄露和材料容易降解流失等缺陷。可以达到结肠靶向定位长时间释放药物进行治疗，此种水凝胶相对于静脉注射治疗风险小，不会在胃中释放大量药物而是通过结肠靶向治疗。可通过调节壳聚糖/海藻酸钠的质量比和交联剂的浓度来实现调控网络紧密程度来提高药物缓释控释性能，制备出适合结肠靶向治疗的定位给药系统。本专利技术相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：本专利技术提供的具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法工艺简单、安全有效、符合环保要求，同时，海藻酸钠和壳聚糖中都有pH敏感的羧基和氨基基团，加上交联后的产物网络结构稳定同样具备pH敏感的特性，所以制备的载药壳聚糖/海本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将壳聚糖溶于水中，然后再加入0.5mol/L醋酸溶液，形成溶液1；(2)将需要负载的药物溶于水中，形成溶液2；(3)将溶液2加入到溶液1中，形成溶液3；(4)将海藻酸钠溶于溶液3中，搅拌1～2h后，用碱调节溶液的pH为4～6，得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶；(5)将步骤(4)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶以1～3滴/s的速度逐滴加入到京尼平的水溶液中，然后机械搅拌3～5h，得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠‑京尼平单重交联的凝胶微粒；(6)将步骤(5)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠‑京尼平单重交联的凝胶微粒用34～37℃的水洗涤4～6次，然后倒入氯化钙的水溶液中，静置48h后得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠‑京尼平‑氯化钙的双重交联的水凝胶；(7)将步骤(6)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠‑钙离子‑戊二醛的双重交联的水凝胶用34～37℃的水洗涤4～6次后，真空干燥即得纯化后的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠‑京尼平‑氯化钙的双重交联的水凝胶；所述的步骤(1)～(7)均在室温下进行。

【技术特征摘要】
1.一种具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将壳聚糖溶于水中，然后再加入0.5mol/L醋酸溶液，形成溶液1；(2)将需要负载的药物溶于水中，形成溶液2；(3)将溶液2加入到溶液1中，形成溶液3；(4)将海藻酸钠溶于溶液3中，搅拌1～2h后，用碱调节溶液的pH为4～6，得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶；(5)将步骤(4)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠水凝胶以1～3滴/s的速度逐滴加入到京尼平的水溶液中，然后机械搅拌3～5h，得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平单重交联的凝胶微粒；(6)将步骤(5)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平单重交联的凝胶微粒用34～37℃的水洗涤4～6次，然后倒入氯化钙的水溶液中，静置48h后得到载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平-氯化钙的双重交联的水凝胶；(7)将步骤(6)中得到的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-钙离子-戊二醛的双重交联的水凝胶用34～37℃的水洗涤4～6次后，真空干燥即得纯化后的载有药物的壳聚糖/海藻酸钠-京尼平-氯化钙的双重交联的水凝胶；所述的步骤(1)～(7)均在室温下进行。2.根据权利要求1所述的具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的壳聚糖的分子量为300000～600000。3.根据权利要求1所述的具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的药物为盐酸阿霉素、异烟肼、利福平中的至少一种。4.根据权利要求1所述的具有结肠靶向的载药壳聚糖/海藻酸钠双重交联水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的药物为盐酸阿霉素，此时步骤(2)～(7)均在避光条件下操作。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：马栋，苗樱，薛巍，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44