【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种增加药物口服生物利用度的载体组合制剂及制备方法。
技术介绍
1、现有技术公开了难溶性药物比如bcs ii类(低溶解性、高渗透性)和iv类(低溶解性、低渗透性)药物，及大分子药物的口服生物利用度较低一直是阻碍药物开发成口服剂型的重要原因之一，尤其对于大分子药物，其上市的口服制剂相对较少。目前常规提高药物口服生物利用度的手段主要有微粉化、环糊精包合、制成纳米晶、制成乳剂或自微乳、使用吸收促进剂等，但是实践显示，上述制备手段均存在有其各自的局限，对难溶性药物及大分子药物的口服生物利用度的提高程度十分有限，因此，如何显著提高难浴性药物利大分子药物的口服生物利用度仍然是本领域技术人员亟待解决的难题。
2、基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种增加药物口服生物利用度的载体组合制剂及制备方法。使制得的载体组合制剂能显著提高大分子药物或小分子难溶性药物的口服生物利用度。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，为了克服现有技术中存在的上述问题，提供提供一种增加药物口服生物利用度的载体组合制剂及制备方法。尤其是一种包含多孔材料、离子液体和药物的载体组合制剂及其制备方法，借助多孔材料和离子液体来共同递送药物，为口服生物利用度较低的药物提供一种新的制剂成药方案。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：
3、本专利技术的技术方案之一，一种提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，原料包括以下组分：多孔材料、离子液体、
4、进一步地，所述多孔材料为多孔二氧化硅、多孔羟基磷灰石、多孔淀粉、蒙脱石中的一种；所述药物为大分子药物或小分子难溶性药物；所述肠溶材料为尤特奇l100-55、尤特奇l100、尤特奇s100、羟丙甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或几种。
5、进一步地，所述多孔二氧化硅为微米级或纳米级。
6、进一步地，所述大分子药物为基因类药物、多糖类药物、蛋白质类药物或多肽类药物，所述小分子难溶性药物为生物药剂学分类i[或iv类药物。
7、进一步地，所述基因类药物为mirna药物、sirna药物、mrna药物或dna药物。
8、进一步地，所述多糖类药物为肝素、硫酸软骨素、透明质酸或阿卡波糖。
9、进一步地，所述蛋白质类药物为英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗、赛妥珠单抗、重组人白介素、干扰素或胶原蛋白。
10、进一步地，所述多肽类药物为环孢素a、奥曲肽、索马鲁肽、胰岛素、胰高血糖素、利拉鲁肽、降钙素或血管加压素。
11、本专利技术的技术方案之二，一种根据上述提高药物口服生物利用度的载休组合制剂的制备方法，其包括步骤：将多孔材料、离子液体和药物混合，加入溶剂溶解混悬，超声处理，室温搅拌，除去溶剂，得到未包衣制剂；利用肠溶材料对所述未包衣制剂进行肠溶包衣，制得能提高药物口服生物利用度的载体组合制剂。
12、进一步地，所述超声处理的功率为300w，时间为30min，超声处理是为了促进药物溶解并进入多孔材料的孔道当中。
13、进一步地，室温搅拌的转速为1000rpm，时间为24h，室温搅拌是为了使药物充分进入多孔材料孔道当中。
14、进一步地，当所述药物为小分子难溶性药物或大分子药物中的环孢素a时，溶剂为有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种或几种，除去溶剂的具体操作为：先旋蒸，再真空干燥。小分子难溶性药物以及环孢素a在水中的溶解度较低，而在有机溶剂中的溶解度较高，所以以有机溶剂作为溶剂。
15、进一步地，所述旋蒸的温度为40～60℃，时间为30～60min，旋蒸是为了除去有机溶剂，真空干燥则是为了除去残留溶剂。
16、进一步地，当所述药物为基因类药物、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、阿卡波糖、英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗、赛妥珠单抗、重组人白介素、干扰素、胶原蛋白、奥曲肽、索马鲁肽、胰岛素、胰高血糖素、利拉鲁肽、降钙素或血管加压素时，溶剂为超纯水，除去溶剂的具体操作为：冷冻干燥。基因类药物、肝素、硫酸软骨素、透明质酸、阿卡波糖、英夫利昔甲抗、阿达木甲抗、维得利珠单抗、赛
17、妥珠单抗、重组人白介素、干扰素、胶原蛋白、奥曲肽、索马鲁肽、胰岛素、胰高血糖素、利拉鲁肽、降钙素以及血管加压素这些药物在水中的溶解度较高，所以以超纯水作为溶剂。
18、进一步地，所述离子液体是指在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐，也称为低温熔融盐，由酸性化合物和碱性化合物通过化学反应得到。
19、进一步地，所述离子液休的制备方法为：将酸性化合物和碱性化合物以溶剂法或熔融法反应，得到所述离子液体。
20、进一步地，所述溶剂法的具体操作为：将酸性化合物和碱性化合物溶解在溶剂中，反应完全后旋蒸，真空干燥，得到所述离子液体。
21、进一步地，所述熔融法的具体操作为：将酸性化合物和碱性化合物固态均匀混合后，加热熔融，反应得到所述离子液体。
22、进一步地，所述酸性化合物为山梨酸、苹果酸、香叶酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、乳酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乙酸、丁二酸、辛酸、癸酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、维甲酸、土槿皮酸或绿原酸；所述碱性化合物为氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、三乙醇胺、二乙醇胺、甜菜碱、磷脂或甘油磷酸胆碱。
23、进一步地，所述酸性化合物优选为山梨酸、苹果酸、香叶酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、乳酸、乙酸、丁二酸、辛酸、癸酸、油酸、亚油酸或亚麻酸，所述碱性化合物优选为氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、三乙醇胺或二乙醇胺。
24、进一步地，所述酸性化合物更优选为山梨酸，所述碱性化合物更优选为胆碱碳酸氢盐。
25、进一步地，所述山梨酸和胆碱碳酸氢盐的摩尔比为1∶0.5～3，优选为1∶1。
26、进一步地，按质量比计，多孔材料∶离子液体∶药物＝1：0.1～1∶0.01～0.5。
27、优选地，按质量比计，多孔材料∶离子液体＝1∶1，多孔材料孔道中完全可以搭载该比例的离子液体，而不会渗漏。
28、进一步地，所述未包衣制剂与肠溶包衣后得到的载体组合制剂的质量比为1∶5～3。
29、进一步地，所述提高药物口服生物利用度的载体组合制剂后续可将其制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
30、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益技术效果：
31、本专利技术将难溶性药物及大分子药物与多孔材料和离子液休结合，制备得到一种载体组合制剂，其中多孔材料可以吸附离子液体，使其固化；另外多孔材料到达胃肠道后可广泛分布于胃肠道，受食物影响小，吸收面积大；离子液体可增加药物的溶解度，促进药物的渗透性，增加药物吸收；二者结合，有效提高了难溶性药物及大分子药物的口服生物利用度。
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1.一种提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，其原料包括以下组分：多孔材料、离子液体、药物和肠溶材料。
2.根据权利要求1所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，所述多孔材料为多孔二氧化硅、多孔羟基磷灰石、多孔淀粉、蒙脱石中的一种；所述药物为大分子药物或小分子难溶性药物；所述肠溶材料为尤特奇L100-55、尤特奇L100、尤特奇S100、羟丙甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，所述大分子药物为基因类药物、多糖类药物、蛋白质类药物或多肽类药物，所述小分子难溶性药物为生物药剂学分类II或IV类药物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将多孔材料、离子液体和药物混合，加入溶剂溶解混悬，超声处理，室温搅拌，除去溶剂，得到未包衣制剂；利用肠溶材料对所述未包衣制剂进行肠溶包衣，得到所述提高药物口服生物利用度的载体组合制剂。
5.根据权利要求4所述的提高药物
6.根据权利要求5所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂的制备方法，其特征在于，所述酸性化合物为山梨酸、苹果酸、香叶酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、乳酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、乙酸、丁二酸、辛酸、癸酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、维甲酸、土槿皮酸或绿原酸；所述碱性化合物为氢氧化胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、三乙醇胺、二乙醇胺、甜菜碱、磷脂或甘油磷酸胆碱。
7.根据权利要求4所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂的制备方法，其特征在于，按质量比计，多孔材料∶离子液体∶药物＝1∶0.1～1∶0.01～0.5。
8.根据权利要求4所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂的制备方法，其特征在于，所述未包衣制剂与肠溶包衣后得到的载体组合制剂的质量比为1∶1.5～3。
9.根据权利要求1-3任一项所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，后续将其制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。
...【技术特征摘要】
1.一种提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，其原料包括以下组分：多孔材料、离子液体、药物和肠溶材料。
2.根据权利要求1所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，所述多孔材料为多孔二氧化硅、多孔羟基磷灰石、多孔淀粉、蒙脱石中的一种；所述药物为大分子药物或小分子难溶性药物；所述肠溶材料为尤特奇l100-55、尤特奇l100、尤特奇s100、羟丙甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂，其特征在于，所述大分子药物为基因类药物、多糖类药物、蛋白质类药物或多肽类药物，所述小分子难溶性药物为生物药剂学分类ii或iv类药物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的提高药物口服生物利用度的载体组合制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将多孔材料、离子液体和药物混合，加入溶剂溶解混悬，超声处理，室温搅拌，除去溶剂，得到未包衣制剂；利用肠溶材料对所述未包衣制剂进行肠溶包衣，得到所述提高药物口服生物利用度的载体组合制剂。
5.根据权利要求4所述的提高药物口...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚建平，刘恺恒，吴伟，卢懿，何海生，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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