本发明专利技术提供了一种他克莫司缓释温敏凝胶及其制备方法，所述的他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司0.05％～20％、有机溶剂0.5％～27％、基于Soluplus的温敏凝胶基质余量；本发明专利技术所述的他克莫司缓释温敏凝胶体系的相变温度较泊洛沙姆407温敏凝胶的胶凝温度更接近体温，不仅方便给药，且体内形成的凝胶强度较泊洛沙姆407温敏凝胶强度大，皮下注射后至少可维持7天药物缓释，而泊洛沙姆407仅约1天，本发明专利技术他克莫司缓释温敏凝胶用于局部注射给药或眼部给药，治疗类风湿性关节炎、器官移植或自身免疫性眼病等，疗效显著优于他克莫司泊洛沙姆407温敏凝胶。
【技术实现步骤摘要】
(一)
本专利技术涉及一种新型的他克莫司缓释温敏凝胶及其制备方法。(二)
技术介绍
他克莫司(Tacrolimus，又名FK506)，为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞功能，其抑制作用较环孢素(CsA)强100倍。临床主要用于肝、肾、心、肺、肠、骨髓等器官组织移植；及特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病。目前市售剂型主要有胶囊剂、注射剂、软膏、缓释胶囊剂和缓释片剂，等。文献报道的制剂研究有微球(Kojima R,Yoshida T,Tasaki H,Umejima H,Maeda M,Higashi Y,Watanabe S,Oku N.Release mechanisms of tacrolimus-loaded PLGA and PLA microspheres and immunosuppressive effects of the microspheres in a rat heart transplantation model.Int J Pharm,2015,492(1-2):20-7)，脂质体(Ishii T,Asai T,Oyama D,Agato Y,Yasuda N,Fukuta T,Shimizu K,Minamino T,Oku N.Treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury with PEGylated liposomes encapsulating FK506.FASEB J.2013,27(4):1362-70.)、纳米粒(王瑞华，张堂德，孙乐栋.他克莫司固体脂质纳米粒制备及理化性质研究.南方医科大学硕士论文，2012)、β环糊精-F127温敏凝胶(张晶晶，张天虹，宋洪涛.他克莫司体温敏感眼用凝胶的研究，沈阳药科大学硕士论文，2008)，等。但他克莫司分子量较大，水溶性较差，市售注射剂为20％聚氧乙烯60蓖麻油(HCO-60)与80％无水乙醇为混合溶剂配制的溶液型注射剂(规格5mg/mL)，临用前用0.9％NaCl或5％葡萄糖稀释后静脉滴注，但HCO-60可能导致过敏，且用药过程可能导致药物析出。温敏凝胶系指在室温下呈流动液体状态，在体温下迅速相变形成凝胶的一种新型载药体系。泊洛沙姆407(Pluronic F127或Lutrol F127或Kolliphor P407，简称F127或P407)为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(101：56：101)三嵌段共聚物，平均分子量9,840～14,600g/mol，是一种常用的温敏凝胶基质。文献报道，浓度18％时，相变温度23.5℃，泪液稀释后失去胶凝能力；浓度大于20％，泪液稀释后仍能胶凝，但相变温度低于室温，需冷藏后使用；与泊洛沙姆188一起使用可提高胶凝温度，泊洛沙姆407与188二者比例为(23％+10.3％)时，胶凝温度26.8℃，经泪液(泊洛沙姆溶液：泪液＝40：7)稀释后胶凝温度34.4℃(张晶晶，张天虹，宋洪涛.他克莫司体温敏感眼用凝胶的研究，沈阳药科大学硕士论文，2008)。尽管加入泊洛沙姆188可提高泊洛沙姆407的相变温度，或加入增稠剂能提高其凝胶机械强度；但泊洛沙姆407温敏凝胶的体内稳定性差，易解聚，导致体内释药速率太快(McKenzie M,Betts D,Suh A,Bui K,Kim LD,Cho H.Hydrogel-based drug delivery systems for poorly water-soluble drugs.Molecules.2015，20(11):20397-408)。聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(商品名Soluplus)为N-乙烯基-ε-己内酰胺-乙酸乙烯酯-聚乙二醇(57：30：13)共聚而成，分子量为90,000～140,000g/mol，是BASF公司2009年研发上市的一种新型高分子材料。与泊洛沙姆407均为两亲性非离子型药用高分子材料，具有增溶、空间稳定及热敏等作用，但分子组成不同，且分子量约为泊洛沙姆407的10倍。目前尚没有Soluplus作为温敏凝胶的研究报道。我们发现Soluplus凝胶不仅具有温敏的特点，且能增溶他克莫司形成稳定的给药系统。故本专利技术旨在以Soluplus为温敏凝胶基质，提供一种新型的他克莫司温敏凝胶缓释制剂配方组合物，经局部注射给药或眼部给药，治疗类风湿性关节炎、器官移植或自身免疫性眼病等。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的他克莫司缓释温敏凝胶及其制备方法，所述的他克莫司缓释温敏凝胶经局部注射给药或眼部给药，可用于治疗类风湿性关节炎、器官移植或自身免疫性眼病等，且能够提高他克莫司的治疗疗效。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种他克莫司缓释温敏凝胶，由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.05％～20％有机溶剂 0.5％～27％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量优选的，所述他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.45％～4％有机溶剂 4.7％～22％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量更加优选的，所述他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.45％～1.0％有机溶剂 4.7％～9.0％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量此外，还可以根据需要在本专利技术所述的他克莫司缓释温敏凝胶中添加其他适宜的组分，主要包括抗氧化剂等稳定剂，其他适宜组分的添加量可根据药学上可接受的量确定。本专利技术中，所述的有机溶剂为与水互溶的有机溶剂，具体可选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜、甘油、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇、正丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂，优选乙醇。本专利技术中，所述基于Soluplus的温敏凝胶基质在25℃以下呈流动的液态分散体系，通针性良好，可注射给药，胶凝温度为25～37℃，优选30～35℃。所述基于Soluplus的温敏凝胶基质由如下重量百分含量的物料组成：Soluplus 8％～50％、水相余量。优选的，所述基于Soluplus的温敏凝胶基质由如下重量百分含量的物料组成：Soluplus10％～40％、水相余量。特别优选的，所述基于Soluplus的温敏凝胶基质由如下重量百分含量的物料组成：Soluplus 10％～30％、水相余量。此外，还可以根据需要在所述基于Soluplus的温敏凝胶基质中添加其它适宜的辅料，主要包括增稠剂如环糊精、HPMC、MC、HPC等，辅料的用量可根据药学上可接受的量确定。所述的水相由等渗调节剂和/或pH调节剂溶于水中配制而成，所述水相的渗透压为0～400mOsmol/kg(优选200～300mOsmol/kg)，pH值为3.0～9.0(优选4.0～7.6)。用于配制水相的水通常为注射用水或灭菌注射用水，优选灭菌注射用水。所述的等渗调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖中的至少一种，优选氯化钠。所述的pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、酒石酸中的至少一种，优选磷酸二氢钠、氢氧化钠或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种他克莫司缓释温敏凝胶，其特征在于，所述的他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.05％～20％有机溶剂 0.5％～27％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量其中，所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜、甘油、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇、正丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；所述基于Soluplus的温敏凝胶基质由如下重量百分含量的物料组成：Soluplus 8％～50％、水相余量；所述的水相由等渗调节剂和/或pH调节剂溶于水中配制而成，所述水相的渗透压为0～400mOsmol/kg，pH值为3.0～9.0。
【技术特征摘要】
1.一种他克莫司缓释温敏凝胶，其特征在于，所述的他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.05％～20％有机溶剂 0.5％～27％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量其中，所述的有机溶剂为：甲醇、乙醇、丙酮、二甲亚砜、甘油、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇、正丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；所述基于Soluplus的温敏凝胶基质由如下重量百分含量的物料组成：Soluplus 8％～50％、水相余量；所述的水相由等渗调节剂和/或pH调节剂溶于水中配制而成，所述水相的渗透压为0～400mOsmol/kg，pH值为3.0～9.0。2.如权利要求1所述的他克莫司缓释温敏凝胶，其特征在于，所述的他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.45％～4％有机溶剂 4.7％～22％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量。3.如权利要求2所述的他克莫司缓释温敏凝胶，其特征在于，所述的他克莫司缓释温敏凝胶由如下重量百分含量的物料组成：他克莫司 0.45％～1.0％有机溶剂 4.7％～9.0％基于Soluplus的温敏凝胶基质 余量。4.如权利要求1所述的他克莫司缓释温敏凝胶，其特征在于，用于配制所述水相的水为注射用水或灭菌注射用水。5.如权利要求1所述的他克莫司缓释温敏凝胶，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：熊素彬，吴慧敏，尹小东，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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