可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，以硅油和ZnFe

Injectable thermosensitive magnetic nano milk gel, preparation method and application thereof

The invention discloses a method for preparing an injection temperature sensitive magnetic nanoemulsion gel, comprising silicone oil and ZnFe

【技术实现步骤摘要】
可注射温敏磁性纳米乳凝胶、其制备方法及其应用
本专利技术属于生物与医学纳米材料及
，具体涉及一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法及其应用。
技术介绍
纳米乳，是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的粒径为10-100nm的热力学稳定体系，主要分型为油包水型、水包油型及双连续型。其乳滴多为球形，尺寸均一，外观为透明或者略带乳光的液体。纳米乳主要制备方法有剪切搅拌法、高压均质机匀浆法、超声法和相转变法等，易于制备，操作简便，久置不分层、不破乳，可过滤灭菌。作为新型药物载体，纳米乳尺寸较小，易于躲避网状内皮系统的吞噬，延长在血液中的循环时间，通过抗体、配体等的修饰，可以使其具备主动靶向功能；其特定结构可大幅度提高难溶性药物的包封率，可作为脂溶性药物的载体。纳米乳技术在药剂研发、药物载体、缓释和靶向给药等领域显示出其诱人的应用前景。水凝胶是具有亲水基团，在水中溶胀却不溶于水的三维网络聚合物。水凝胶材料用于人体组织后，可防止体外微生物的感染，有效的防止体液的损失，能够维持控制释放包埋在水凝胶中的药物，从而发挥疗效，促进伤口的愈合。近年来，水凝胶作为一种具有巨大潜力的药物传送系统在全世界范围内得到大力研究开发。智能水凝胶是能对外界温度、pH、光、特定生物分子等微小的变化或刺激有显著响应的具有三维网络结构的亲水性聚合物。此特点使其具有一系列传统材料所不具有的杰出性能，对生理环境敏感的药物控制释放智能水凝胶更是一类极具研究价值的载体。其中温敏凝胶是通过温度升高改变分子间作用力，使聚合物之间相互作用发生改变而得以凝胶化的一类凝胶。温敏凝胶可以以溶液状态给药，利用高分子材料对外界温度的响应发生相转变，转化为非化学交联凝胶，以增加药物的溶解性、保护药物的活性、促进药物吸收、提高药物的溶解度和稳定性，在人体内产生控释、缓释、靶向、降低毒性等特点，在药学领域中发挥着重要的作用，成为近年来的研究热点。肿瘤热疗是一个古老而又新鲜的话题,它是一种利用各种致热源的热效应使人体全身或局部加热，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度范围，并维持一定时间，使肿瘤组织发生即时性的代谢反应,引起肿瘤细胞线粒体膜、溶酶体膜、内质网膜等结构的破坏，溶酶体酸性水解酶大量释放,从而达到杀灭肿瘤细胞,治疗肿瘤的目的。常用的热疗方法有射频、微波、激光、隔离灌注、磁感应热疗等。近20年来，随着临床热疗设备的不断革新和技术的不断进步，热疗发展迅速。在众多的热疗技术中，磁感应热疗为肿瘤治疗带来了新突破,尤其是基于磁性纳米材料的磁感应热疗，它利用磁性纳米颗粒进入肿瘤组织后，在外加交变磁场的作用下，磁介质由于尼尔弛豫(NéelRelaxation)和布朗弛豫(BrownianRelaxation)效应而发热，使肿瘤组织快速达到一定的温度而杀灭或诱导肿瘤细胞凋亡。同时还能激发主动免疫，远位效应使得免疫系统攻击远端的肿瘤区域，从而达到治疗恶性肿瘤的效果，磁感应热疗因其特有的靶向、微创、无毒副作用、疗效明显等优点受到了众多研究者的青睐并开始进入临床试验。基于磁性纳米材料的磁感应热疗主要给药方式为静脉注射和瘤内注射两种。静脉注射是通过在体内长循环，利用肿瘤增强渗透滞留效应(EPR效应)富集在瘤区，然而纳米颗粒到达肿瘤的剂量很少，大部分被肝脾所截留，加上部分磁性纳米材料升温性能欠缺，通常需要通过施加高频磁场、多次磁热疗方式才能得到一定效果，这就使得肿瘤热疗效果下降，同时也对正常组织有伤害；瘤内注射使得肿瘤组织内纳米颗粒含量提高，治疗效果得以提升，然而它带来的问题是肿瘤组织的瘤内压使得注入的磁性纳米颗粒容易通过注射器的针孔泄漏，并且容易从肿瘤组织弥散到周围正常组织，使得正常组织在治疗过程中受到损伤，手术中影像引导的缺乏也使得注射位置容易出现偏差而影响治疗效果。因此，急需开发一种方法，此方法既可使得磁性纳米颗粒在肿瘤组织得以大量累积而能快速达到肿瘤有效治疗温度，又可避免伤害到正常组织，同时多模态影像引导使得肿瘤磁感应热疗更加精准且取得更好的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服上述现有肿瘤磁感应热疗中的不足，提供一种在多模态影像引导下，能快速达到肿瘤有效治疗温度，又可避免伤害到正常组织，使肿瘤磁感应热疗取得更加良好效果的方法。本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，步骤1、将油溶性ZnFe2O4纳米颗粒与硅油混合，使ZnFe2O4纳米颗粒分散于硅油中，形成的混合物作为油相；步骤2、将作为油相的混合物在搅拌状态下滴加到溶有表面活性剂的沸水中，获得初乳，然后超声乳化，得到稳定的水包油磁性纳米乳；步骤3、把液态的PEG-DA滴加到水包油磁性纳米乳中，超声分散，使得PEG-DA分子充分分散于水包油磁性纳米乳之间，即得到磁性纳米乳凝胶，在4℃下保存。优选的：步骤1中，所述作为油相的混合物中，ZnFe2O4纳米颗粒的尺寸为10～20纳米，铁元素含量1～6mg/ml，其分散的溶剂为三氯甲烷。步骤1中，硅油粘度为5～20cp，其用量为混合物总体积的10％～30％。优选的：所述的水相中表面活性剂为十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠的浓度为100～300mM。优选的：所述的初乳制备过程中，搅拌速度为400～800r/min，加热时间为30～60min。优选的：所述的水包油磁性纳米乳制备过程中，超声波细胞破碎仪的功率为额定功率的30％～70％，超声时间30～60min。优选的：所述的滴加到磁性纳米乳中的液态PEG-DA的体积百分数为10％～30％。一种通过上述任一实施例所述的可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法得到的可注射温敏磁性纳米乳凝胶。上述可注射温敏磁性纳米乳凝胶在作为抗肿瘤药物或制备抗肿瘤药物中的应用。所述的可注射温敏磁性纳米乳凝胶，其平均水动力尺寸小于100纳米，当温度低于25度时，磁性纳米乳凝胶呈现为液体状态，流动性良好；当温度达到37度时，出现凝胶化而不再流动。所述的可注射温敏磁性纳米乳凝胶可实现小鼠皮下瘤原位注射并在体温作用下凝胶化而固定于肿瘤部位，不从注射孔泄漏也不弥散到周围正常组织和血管；超声成像系统和磁共振成像精确定位注射位置；施加交变磁场，ZnFe2O4纳米颗粒产热达到肿瘤热消融所需温度60度以上，可使肿瘤组织凝固坏死脱落，延长小鼠生存期。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术中制备的ZnFe2O4纳米颗粒形貌良好，尺寸均一，升温性能优良；磁性纳米乳凝胶具有温敏特性，在室温25度时处于液态具有良好流动性且可注射，体温37度时PEG-DA分子两端的亲油基团插入相邻纳米乳油滴的油层之中，亲水PEG链作为桥连部分在水中相互交错，即出现凝胶化，当磁性纳米乳凝胶被注射到小鼠皮下瘤组织时，体温诱导其凝胶化并固定于肿瘤部位，不从注射孔泄漏也不弥散到周围正常组织和血管，保证热疗前后的安全性。纳米乳对超声信号的反射使得可以用快速超声成像系统来指导注射位置，ZnFe2O4纳米颗粒作为优良的磁共振造影剂用来评测磁性纳米乳凝胶在瘤内的分布情况。施加交变磁场，ZnFe2O4纳米颗粒在凝胶中产热达到肿瘤热消融所需温度60度以上，维持5分钟，单次治疗即可使肿瘤组织凝固坏死脱落，提高生存小鼠质量，延长小鼠生存期。附图说明图1为磁性纳米乳凝胶机制及应用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于：步骤1、将油溶性ZnFe

【技术特征摘要】
1.一种可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于：步骤1、将油溶性ZnFe2O4纳米颗粒与硅油混合，使ZnFe2O4纳米颗粒分散于硅油中，形成的混合物作为油相；步骤2、将作为油相的混合物在搅拌状态下滴加到溶有表面活性剂的沸水中，获得初乳，然后超声乳化，得到稳定的水包油磁性纳米乳；步骤3、把液态的PEG-DA滴加到水包油磁性纳米乳中，超声分散，使得PEG-DA分子充分分散于水包油磁性纳米乳之间，即得到磁性纳米乳凝胶，在4℃下保存。2.根据权利要求1所述可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述作为油相的混合物中，ZnFe2O4纳米颗粒的尺寸为10~20纳米，铁元素含量1~6mg/ml，其分散的溶剂为三氯甲烷。3.根据权利要求1所述可注射温敏磁性纳米乳凝胶的制备方法，其特征在于：步骤1中，硅油粘度为5~20cp，其用量为混合物总体积的10%~30%。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宇，武昊安，马明，顾宁，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32