一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和应用。该原位凝胶制剂的原料由溶剂和溶质组成，溶质的组成以及各溶质与溶剂的重量体积比分别为：去甲斑蝥素0.0025g/mL；泊洛沙姆407 0.19g/mL；泊洛沙姆188 0.004g/mL；聚丙烯0.0057g/mL；聚乙二醇0.0019g/mL；羟丙基甲基纤维素0.0008g/mL；壳聚糖0.0002g/mL。该原位凝胶制剂的胶凝温度为34℃，接近人体体温，符合注射用在体胶凝的要求；且凝胶溶蚀与药物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制药物缓慢释放，具有良好的药物缓释、控释作用，用药安全性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种温敏性原位凝胶制剂，具体涉及一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/100000人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。肿瘤已成为造成我国最佳劳动力损失、医疗费用上涨的一大原因。目前应用于恶性肿瘤的治疗方法主要有手术治疗，放疗，化疗以及免疫治疗等。虽然这些方法对肿瘤有一定的治疗作用。但由于许多肿瘤患者发现时已是晚期，往往失去了手术治疗的最佳的时机，同时化疗和放疗都有很大副作用，并且缺乏对肿瘤细胞的特异性，所以对危害最严重、占恶性肿瘤90％以上实体瘤的治疗未能达到满意的效果。因此提高药物对肿瘤组织的选择性、减少其在非靶部位的聚集，实现肿瘤靶向治疗成为近来的研究热点。去甲斑蝥素(norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的衍生物，由马来酸酐和呋喃按Diels-AIder加成反应人工合成，是我国首先合成的具有较强抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用的新型抗肿瘤药物，适用于治疗肝癌、食管癌、贲门癌、肝炎、卵巢癌和银屑病，主要用于原发性肝癌的治疗。去甲斑蝥素治疗原发性肝癌可使患者腹胀、肝区疼痛减轻，生存期明显延长。杨敏一等采用瘤体中心注射NCTD治疗41例原发性肝癌患者，临床结果显示患者的平均生存期增加到11.6个月，一年生存率提高到34.1％，且2例患者治疗后生存期超过2年。证明NCTD是治疗原发性肝癌的较理想药物，并且认为瘤体直接注射法较口服效果更加明显。这些优势使去甲斑蝥素有着很好的应用前景。但是，去甲斑蝥素的副作用使其在临床应用上有着一定的限制。第一，去甲斑蝥素有一定程度的泌尿系统毒性，且较大剂量或长期使用有肾脏毒性；第二，去甲斑蝥素在体内消除速度较快，给药次数增加，降低了患者用药的顺应性；第三，在临床上应用的去甲斑蝥素注射液多为钠盐，其pH较高使去甲斑蝥素钠注射液在应用时有较大的刺激性；第四，去甲斑蝥素直接肿瘤内注射治疗肝癌临床报道的使用剂量为20mg，随着药物浓度的增加细胞毒作用增强。因此，开发毒性小、刺激性小、药物释放缓慢的去甲斑蝥素制剂是当务之急。原位凝胶(In situ gel)又称在位凝胶，因其不需要有机溶剂或共聚反应试剂而成为近年来研究的热点。这类制剂能以溶液状态给药后，能够立即在用药部位发生相变化，成为半固体的凝胶状态，填充于组织间隙，从而达到延缓药物释放的作用，并有利于维持局部药物浓度，适于局部治疗。与传统的给药系统相比，原位凝胶有着显著的优点：(1)随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因此可调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及药物在体内的状态(如释放、滞留等)以适应病情的及时有效的治疗；(2)能较长时间地和用药部位紧密接触，靶向性强，有较好的生物粘附性，从而提高生物利用度；(3)组织相容性好，使用方便，减少给药频率，提高患者的顺应性；(4)三维网状结构高度亲水，可以将所载药物束缚其中或是间隙中，控制药物释放；(5)在体外条件下，具有一定的流动性，易灌装，便于工业化生产。温敏型凝胶是一种随着温度的改变而发生相转变的凝胶。在制备温敏型凝胶时，通常会向温敏型凝胶中添加甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等高分子材料，以便延缓凝胶溶解和药物释放。然而现有的高分子材料不但没能有效延长凝胶在体内的停留时间，反而会增加温敏型凝胶在液体状态下的粘度，使给药变得更困难。因此，寻求适于制备去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的高分子材料是目前需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，解决了现有温敏型原位凝胶制剂药物缓释能力差、胶凝温度不适宜的问题。一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，原料由溶剂和溶质组成，所述溶质的组成以及各溶质与溶剂的重量体积比分别为：本专利技术采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质材料，通过针对去甲斑蝥素设置泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的配伍比例，使本专利技术的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂在储藏条件(≤25℃)下的相变温度为25～26℃，便于在室温(25℃)环境下给药，在肿瘤部位的相变温度又变为36～39℃，便于在肿瘤部位形成凝胶。本专利技术的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了高分子材料聚丙烯，聚丙烯的加入减少了泊洛沙姆407和泊洛沙姆188浓度较低，不仅避免了采用高浓度泊洛沙姆可能对身体造成的损害，方便患者用药，提高患者顺应性；而且能将本专利技术去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的相转变温度控制在8～39℃之间，在更低浓度下即可凝胶化，从而减少去甲斑蝥素的用量，降低甲斑蝥素的毒副作用。本专利技术在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素，其中，聚乙二醇除本身具有一定的生物粘附性外，还能与聚丙烯、泊洛沙姆生成聚乙二醇-聚丙烯-泊洛沙姆三嵌段聚合物，其聚合机制在于聚乙二醇、聚丙烯、泊洛沙姆可聚集形成强有力的三维空间网状结构，其可表现出凝胶特性并对药物释放形成网络屏障，使聚合物能够在体内逐渐降解，防止泊洛沙姆凝胶过快溶解、去甲斑蝥素过快释放，羟丙基甲基纤维素进一步加入到该三维空间网状结构中，提高凝胶在体内的粘度和生物粘附性，有效延长药物在体内的滞留时间。本专利技术还在去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂中添加了壳聚糖，壳聚糖的加入降低了羟丙基甲基纤维素的胶凝温度，使得本专利技术的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的胶凝温度约为34℃，更加接近人体体温，符合注射用在体胶凝的要求，能满足临床实际需要。作为优选，所述溶剂为纯水。作为优选，所述聚丙烯的平均分子量为2000～3000Da。作为优选，所述聚乙二醇的平均分子量为4000～6000Da。作为优选，所述羟丙基甲基纤维素的平均分子量为300～350Da。作为优选，所述壳聚糖的脱乙酰度为85～90％。本专利技术还提供了所述去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的制备方法，该制备方法包括：(1)按预设的重量体积比，将去甲斑蝥素与溶剂混合，搅拌至溶解，0.45μm微孔滤膜过滤，获得去甲斑蝥素溶液；(2)按预设的重量体积比，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚丙烯、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素和壳聚糖混合均匀，获得混合物；(3)向所述混合物中加入去甲斑蝥素溶液，静置，自然溶胀30min后搅拌均匀，除气泡，获得澄清、无团块、分散均匀的透明溶液；(4)将所述透明溶液于115℃下高压灭菌20min，冷却后无菌分装，获得所述去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂。作为优选，步骤(3)中，所述除气泡的方法为：将自然溶胀30min后搅拌均匀的溶液置于4℃下静置60min，取出，搅拌均匀；再置于4℃下静置12小时。体外凝胶溶蚀及药物释放试验发现，本专利技术去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的百分累积溶蚀率与百分累积释放率之间线性关系良好(R2＝0.99988)，凝胶溶蚀与药物释放以相似的速度进行，凝胶溶蚀控制药物缓慢释放，表明本专利技术的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂具有良好的药物缓释、控释作用，用药安全性好。基于此，本专利技术还提供了所述去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂在制备原发性肝癌治疗药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其特征在于，原料由溶剂和溶质组成，所述溶质的组成以及各溶质与溶剂的重量体积比分别为：

【技术特征摘要】
1.一种去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其特征在于，原料由溶剂和溶质组成，所述溶质的组成以及各溶质与溶剂的重量体积比分别为：2.如权利要求1所述的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述溶剂为纯水。3.如权利要求1所述的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述聚丙烯的平均分子量为2000～3000Da。4.如权利要求1所述的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为4000～6000Da。5.如权利要求1所述的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂，其特征在于，所述壳聚糖的脱乙酰度为85～90％。6.如权利要求1～5任一所述的去甲斑蝥素注射用温敏型原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括：(1)按预设的重量体积比，将去甲斑蝥素与溶剂混合，搅拌至溶解，0...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢明华，蔡鑫君，王增，葛敏，张越峰，李小军，
申请(专利权)人：杭州市余杭区第一人民医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33