本发明专利技术属药物制剂领域，涉及一种治疗口腔真菌感染的一种新制剂，这种制剂是将口腔凝胶采用喷雾制剂的方式来实现，具体是包含一定粒度的有效剂量药物：咪康唑、制霉菌素、两性霉素及其混合物；温度敏感型材料：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及其混合物；温敏辅助剂多元醇：丙二醇、甘油；采用的溶剂为水或乙醇或其混合物。这样的组合物能大幅降低口腔温敏凝胶的粘度，使其定量、顺利喷到口腔病患部位，起到很好的治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属药物制剂领域，涉及一种治疗口腔真菌感染的一种新制剂，这种制剂是将口腔凝胶采用喷雾的方式来实现，具有剂量准确，使用方便卫生等优点。
技术介绍
念珠菌是人体常见的寄生菌，其致病力弱，仅在一定条件下感染致病，故为条件致病菌，近年来随着抗生素及肾上腺皮质激素的广泛应用，使念珠菌感染日益增多。恶性肿瘤患者生理机能紊乱，机体抵抗力差，口腔卫生不良，口腔内细菌易于繁殖。细菌分解糖类，使发酵产酸作用增强，导致局部炎症形成溃疡。现认为其基本病理包括直接损伤和间接损伤。放射线直接引起口腔黏膜细胞数的减少为直接损伤。鹅口疮是白色念珠菌感染所引起。这种真菌可在口腔中发现，当婴儿营养不良或身体衰弱时可以发病。接触感染念珠菌的食物、衣物和玩具时也经常会感染。目前对于这类疾病的治疗通常使用注射氟康唑或者口服对抗细菌的药物，如咪康唑、制霉菌素、两性霉素等。这些药物口服后难以吸收，从而疗效较差，为了克服这个问题，口服混悬剂和口腔凝胶剂在一定程度上解决了这个问题，如制霉菌素口服混悬剂，口腔凝胶剂，如咪康唑口服凝胶、制霉菌素口服凝胶。凝胶剂使用极大的提高了药效，药物在口中通过高分子材料的粘附，使药物最大限度的存在口腔中，因而临床上应用较大。对于凝胶剂的效果毋庸置疑，由于凝胶剂粘度大，因此给药的准确性和顺应性较差，通常需要其他的给药器具的辅助，仍未能达到满意效果。原位凝胶又称在体凝胶，是指高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在用药部位对外界刺激发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成的半固体或液体制剂。目前与传统的给药系统相比，原位凝胶制剂有着显著的优点:(I)对接触环境的改变作出物理的或化学的响应，根据响应值的大小调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及药物在体内的状态(如释放、滞留等)，以适应病情的及时有效治疗；(2)将药物溶解或均匀分散于环境敏感性高分子材料中即可制成凝胶剂，它能较长时间与作用部位发生紧密接触，有较好的生物黏附性，并可提高药物从接触部位的吸收，避开首过效应，提高药物的生物利用度；(3)具有高度亲水性的三维网状结构，将其中的药物或药物载体(如乳剂、脂质体、纳米粒等)束缚于其中或其间隙中，可以控制药物的释放，并可以稳定其中的药物或药物载体；(4)具有特殊的理化性能，如溶胶与凝胶转变过程，在体外条件下，具有一定的流动性，易灌装，便于工业化生产；(5)适用于原位凝胶剂的药物范围很广，原位凝胶可用于局部作用药物、全身作用药物、亲水性药物、疏水性药物、酸性药物、阳离子药物、大分子药物、细胞组织等；(6)具有良好的组织相容性，且使用方便，易被患者接受，可以从多种给药途径给药 温敏型凝胶是目前研宄最为广泛的一种敏感型凝胶，包括天然聚合物，修饰的天然聚合物，目前也有很多文献和专利报道鼻腔温敏喷雾凝胶的制备方法。如文献《环孢素A脂质体喷雾凝胶的研制》(朱希强，翟光喜，中国医药工业杂志2003，34(7) 338-340)采用空白脂质体法制备环孢素A脂质体喷雾凝胶；文献《低分子肝素脂质体喷雾凝胶的研制》(翟光喜，中国医药工业杂志1998，29( 6)261-265，)制备了肝素钠的脂质体喷雾凝胶，中国专利200510043402.0公开了一种含活性成分的鼻腔喷雾凝胶剂，主要包括糖皮质类固醇，等药物，敷料保护润湿剂，抗氧剂成胶剂，防腐剂、PH调节剂和一种包合剂日本东兴药品工业株式会社在中国申请的专利200780014284.8公布了一种喷雾用凝胶皮肤、粘膜附着剂型，作为皮肤粘膜附着剂型，含有一定重量范围的羧基乙烯基聚合物或者结冷胶组成。中国专利200810029201.9涉及了一种阴道用纳米银靶向凝胶及其制备方法由纳米银溶液。泊洛沙姆188，甘油、尼泊金乙酯和蒸馏水混匀制成。中国专利201410016279.2公开了一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾，由减鼻充血剂、抗过敏性鼻炎药物、温度敏感型材料泊洛沙姆或结冷胶和无粘膜毒性的低粘度级生物粘附材料，溶于水制成。相比普通鼻腔喷雾剂，可以延长药物在鼻腔的滞留时间，从而增加药物在局部吸收，延长药效。本专利技术采用原位凝胶的方法和喷雾剂的方式解决了口腔凝胶给药不方便不准确的问题，保证了药物的疗效，同时提高了顺应性，具体是采用凝胶温度敏感的原理，在较低温度下，在体凝胶为低粘度的液体，这样以喷雾泵将其直接喷入口腔中，凝胶在口腔中粘膜上温度上升，很快形成粘稠的凝胶，吸附在口腔粘膜发挥药效。
技术实现思路
温敏型凝胶是目前研宄最为广泛的一种敏感型凝胶，包括天然聚合物，修饰的天然聚合物，N-异丙烯酰胺共聚物，聚乙二醇/聚乳酸羟基乙酸(PEG/ PLGA)嵌段共聚物，聚乙二醇/聚氧丙烯(PEG/ ΡΡ0)嵌段共聚物及其衍生物等。在本专利技术中温度敏感形凝胶的形成机制是由于温度改变后氢键或疏水作用的改变而导致聚合物的物理状态发生改变。如一些纤维素的衍生物呈现反向胶凝性质，即随温度升高而由溶液变成凝胶:纤维素本身为不溶于水的，当引入一些亲水的基团时就有一定的水溶性。当其亲水基团与疏水基团比例合适时便可以在水溶液中发生凝胶转变，随着温度的升高，水对聚合物的溶解能力降低，聚合物之间的相互作用成为主导作用，从而形成凝胶。本专利技术采用原位凝胶的方法和喷雾剂的方式解决了药物在口腔中给药剂量准确的问题，提高了顺应性。本专利技术另外一个特点是采用了多元醇中乙二醇和丙二醇，使原位凝胶的粘度大为降低，适合喷雾泵泵出，药物混悬液形成较小的雾滴，喷入口腔中。本专利技术的另外一个特点是精确定量，当药物均匀混悬在喷雾剂瓶中，每喷一次可以精确定量喷入口腔的药物量。本专利技术作为治疗口腔真菌感染的疾病，所用的药物为常用的抗真菌药物，这些药物都有一个共同点，在口腔部位吸收较少或者不吸收，当吸附在口腔粘膜上，对于口腔粘膜中的菌类起了非常好的杀灭作用。这些药物均匀分散在在体凝胶中，当在体凝胶和粘膜接触，形成生物粘附型的凝胶，药物的粒子在凝胶中缓慢释放药物到口腔，从而发挥治疗作用。本专利技术的口腔温度敏感型水凝胶喷雾剂，其特征在于包含4个方面，药物、温度敏感的凝胶材料，多元醇和溶剂。药物选自抗真菌的药物，包括益康唑、咪康唑、甲硝唑、制霉菌素、制霉素和两性霉素B的任意一种或多种任意比例的混合，这些药物均匀分散在在体凝胶的基质中。温度敏感型亲水凝胶材料，选自商业化的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及其混合物；多元醇一种或两种的混合，多元醇来自乙二醇、丙二醇；用于降低原位凝胶的粘度。溶剂为水、乙醇或其任意比例的混合物。具体而言，在本专利技术中采用的药物有咪康唑、益康唑、甲硝唑、制霉菌素、制霉素和两性霉素B，这些药物作用的发挥可以是单独的，也可以采用一定的比例两种或多种组合。比如可以是咪康唑和甲硝唑的组合，也可以是制菌霉素和咪康唑的组合，也可以两性霉素B和制菌霉素的组合。这些药物可以是咪康唑、益康唑的本体，也可以是其硝酸盐，如硝酸咪康唑、硝酸益康唑。这些活性药物，单个药物和药物的一定比例的组合在整个喷雾凝胶制剂中的比例是重量比1%_10%，优选的重量比是1_5%。这些药物通过溶解在粘膜溶液中发挥药效，因此，如果吞咽进入胃肠道则药物药效的发挥大打折扣，采用凝胶剂给药就是希望药物能在较长时间存留在口腔中，这样药效才能更好发挥，一般而言，药物存在的时间越长，对这些菌的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种口腔在体温凝胶喷雾剂，其特征在于包含：a) 有效剂量的药物：咪康唑、制霉菌素、两性霉素及其混合物；b) 温度敏感型材料，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188 及其混合物；c) 温敏辅助剂多元醇：丙二醇、甘油；d) 溶剂：水、乙醇或其混合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张自强，刘宇婧，
申请(专利权)人：南京泽恒医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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