一种天麻素注射液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种天麻素注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)将五乙酰葡萄糖、对羟基苯甲醛、乙腈进行搅拌，控制体系温度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液进行搅拌反应5～8h；反应结束后加入醇‑酯混合溶剂混合均匀，控制体系温度0℃～5℃，加入硼氢化钠进行还原反应；停止反应后，加入高氯酸调节pH至6～7，浓缩，过滤洗涤干燥后结晶，得到五乙酰天麻素晶体；(2)将所述五乙酰天麻素经过脱乙酰反应后得到天麻素原料；(3)称取所述天麻素原料，加入注射用水制备所述天麻素注射液。本发明专利技术提供的天麻素注射液的制备方法，具有合成工艺收率高、成本低，污染小，产品质量高等优点，适用于工业大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，尤其涉及一种天麻素注射液的制备方法。
技术介绍
天麻素：英文名称为Gastrodin，CAS：62499-27-8，分子式：C13H18O7，分子量：286.28，英文化学名称：4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside,中文化学名称4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙。天麻素为兰科植物天麻的干燥根块提取，原料产地为云南。天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床应用：治疗椎一基底动脉供血不足；治疗前庭神经元炎；治疗眩晕症。天麻素是天麻的主要活性成分，人工合成的天麻素理化性质和结构与天然天麻素一致，药理作用也完全相同。中华人民共和国药典以天麻素的含量作为指标来衡量中药材天麻的质量，其含量测定方法为高效液相色谱法(HPLC)但依药典方法测定时,部分组分峰与天麻素峰分离不完全，并存在溶解样品的溶剂与流动相不相配导致天麻素峰分岔的问题，药典方法无法分离出此未知组分，存在微量成分长期无法控制及药效物质不清楚等技术难题。天麻素药品制造过程中，原合成工艺需要以四乙酰溴代葡萄糖为糖基供体，对羟基苯甲醛为糖基受体，在碱性和相转移催化条件下进行糖苷化反应制备天麻素的前体，后经还原和脱去乙酰基保护基制得天麻素。四乙酰溴代葡萄糖的制备需要用到红磷和溴素或者三溴化磷，从而对生产者和环境造成严重危害和污染；而且四乙酰溴代葡萄糖本身不稳定，不便于生产储存和使用，因而随后的碱性和相转移催化条件下进行的糖苷化反应收率低(35-46.5％)，并且需要将所生成的糖苷化产物4-甲酰基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷中的甲酰基还原为羟甲基，在还原过程需要用到硼氢化钾，硼氢化钾价格高因而生产成本高，因此原合成工艺存在收率低、成本高、技术问题。影响产品安全性的化学指标要求主要在原料药制造阶段解
决。合成工艺、结晶工艺是决定下游产品杂质水平的关键环节。通过结晶，得到颗粒均匀粗大的晶体，一方面减少母液夹带，保证产品纯度；另一方面通过改进合成工艺提高收率、降低成本，减少污染，提高产品质量。
技术实现思路
有鉴于现有技术的上述缺陷，本专利技术所要解决的技术问题是提供一种天麻素注射液的制备方法，具有合成工艺收率高、成本低，污染小，产品质量高等优点。为实现上述目的，本专利技术提供了一种天麻素注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)将五乙酰葡萄糖、对羟基苯甲醛、乙腈进行搅拌，控制体系温度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液进行搅拌反应5～8h；反应结束后加入醇-酯混合溶剂混合均匀，控制体系温度0℃～5℃，加入硼氢化钠进行还原反应；停止反应后，加入高氯酸调节pH至6～7，浓缩，过滤洗涤干燥后结晶，得到五乙酰天麻素晶体；(2)将所述五乙酰天麻素经过脱乙酰反应后得到天麻素原料；(3)称取所述天麻素原料，加入注射用水制备所述天麻素注射液。优选地，所述醇-酯混合溶剂为体积比为3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂。优选地，所述步骤(1)中洗涤干燥后结晶步骤包括以下步骤：加入纯化水，搅拌后静置分层，分离两相，再用纯化水洗涤分离出的有机相，然后第二次静置分层、分离两相，将第二次分离出的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干后得到残余物用乙醇进行重结晶，抽滤后得到五乙酰天麻素晶体。优选地，所述步骤(2)中脱乙酰反应包括以下步骤：将五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后加入甲醇钠溶液于40℃保温搅拌反应1～2h；脱色结晶，温度降至0℃以后搅拌析晶，最后离心甩干后真空干燥、粉碎得到天麻素原料。优选地，所述注射用水为80℃。进一步地，所述步骤(3)中制备所述天麻素注射液还包括以下步骤：加入所述天麻素原料质量的0.05％的针用炭，搅拌均匀后吸附20min，先通过钛棒脱炭，再经一次0.45μm滤器过滤，两次0.22μm滤器终端过滤，灌封，灭菌。本专利技术具有以下有益效果：(1)针对上述问题，改进天麻素合成工艺，使用五乙酰-β-D-葡萄糖来代替四乙酰溴代葡萄糖做为糖基给体，一方面避免了制备四乙酰溴代葡萄糖所需的溴和红磷或三溴化磷，从而避免了对使用者和环境所造成的危害和污染。另一方面五乙酰-β-D-葡萄糖价廉易得、稳定性好、适合于工业化生产，，整个合成过程无需使用重金属催化剂(如雷尼镍)，因而不存在产品的重金属离子污染问题。(2)该产品从原料药天麻素制备至制剂天麻素注射液临床使用，是个有机整体，天麻素晶型导致天麻素注射液不稳定，易降解，引湿性强。通过分析天麻素工艺参数和质量的关系，结合天麻素注射液不稳定、吸湿性强特点和晶体结晶理论，对结晶工艺进行了全面优化。针对天麻素晶习特征，调整结晶工艺参数。项目组通过摸索天麻素在不同温度下的降解特征和溶解性，发现天麻素在20℃以下结晶时收率和质量均能得到很好的保障。天麻素晶种诱导作用对天麻素晶习影响很大。通过大量实验优选，筛选确定了符合工艺要求的晶种。为保证均相成核，在反应液澄清时加入晶种诱导出晶，形成相对均一的晶核，从而达到控制晶体粒度的目的。经过结晶优化，天麻素晶体大小由原来的10μm增大到20μm以上，克服稳定性及易吸湿难题。(3)针对天麻素储存稳定性差储存过程中易产生白点、白块，可见异物不符合要求技术难题，采取80℃热注射用水配置，克服储存过程中易产生的白点、白块等可见异物问题，灯检过程中可见异物发生率由5％降为0.3％，保证产品临床使用安全性。具体实施方式实施例1(1)将五乙酰葡萄糖、对羟基苯甲醛、乙腈进行搅拌，控制体系温度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液进行搅拌反应5～8h；反应结束后加入体积比为3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂混合均匀，控制体系温度0℃～5℃，加入硼氢化钠进行还原反应；停止反应后(取样滴加显色剂，不显色时反应停止；若显红色，继续加硼氢化钠进行反应)，加入高氯酸调节pH至6.0，浓缩，过滤洗涤干燥后结晶，得到五乙酰天麻素晶体；(2)五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后加入甲醇钠溶液于40℃保
温搅拌反应1～2h；脱色结晶，温度降至0℃以后搅拌析晶，最后离心甩干后真空干燥、粉碎得到天麻素原料；(3)称取所述天麻素原料，加入注射用水制备所述天麻素注射液；(4)天麻素的制备及精制：将五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后加入甲醇钠溶液于40.0℃保温搅拌反应1～2h；停止搅拌后加入药用炭混悬液脱色，形成脱色液，后将脱色液压入结晶罐中，开启结晶罐夹套冷冻盐水，温度降至0℃以后搅拌析晶，最后离心甩干后真空干燥、粉碎、包装得到天麻素原料。实施例2(1)将五乙酰葡萄糖、对羟基苯甲醛、乙腈进行搅拌，控制体系温度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液进行搅拌反应5～8h；反应结束后加入体积比为3:1的乙醇-乙酸乙酯混合溶剂混合均匀，控制体系温度0℃～5℃，加入硼氢化钠进行还原反应；停止反应后(取样滴加显色剂，不显色时反应停止；若显红色，继续加硼氢化钠进行反应)，加入高氯酸调节pH至7.0，浓缩，过滤洗涤干燥后结晶，得到五乙酰天麻素晶体；(2)五乙酰天麻素和甲醇一并搅拌反应，后加入甲醇钠溶液于40℃保温搅拌反应1～2h；脱色结晶，温度降至0℃以后搅拌析晶，最后离心甩干后真空干燥、粉碎得到天本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种天麻素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将五乙酰葡萄糖、对羟基苯甲醛、乙腈进行搅拌，控制体系温度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液进行搅拌反应5～8h；反应结束后加入醇‑酯混合溶剂混合均匀，控制体系温度0℃～5℃，加入硼氢化钠进行还原反应；停止反应后，加入高氯酸调节pH至6～7，浓缩，过滤洗涤干燥后结晶，得到五乙酰天麻素晶体；(2)将所述五乙酰天麻素经过脱乙酰反应后得到天麻素原料；(3)称取所述天麻素原料，加入注射用水制备所述天麻素注射液。

【技术特征摘要】
1.一种天麻素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将五乙酰葡萄糖、对羟基苯甲醛、乙腈进行搅拌，控制体系温度10℃～20℃，加入三氟化硼乙腈溶液进行搅拌反应5～8h；反应结束后加入醇-酯混合溶剂混合均匀，控制体系温度0℃～5℃，加入硼氢化钠进行还原反应；停止反应后，加入高氯酸调节pH至6～7，浓缩，过滤洗涤干燥后结晶，得到五乙酰天麻素晶体；(2)将所述五乙酰天麻素经过脱乙酰反应后得到天麻素原料；(3)称取所述天麻素原料，加入注射用水制备所述天麻素注射液。2.如权利要求1所述的天麻素注射液的制备方法，其特征在于，所述醇-酯混合溶剂为体积比为3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂。3.如权利要求1所述的天麻素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中洗涤干燥后结晶步骤包括以下步骤：加入纯化水，搅拌后静置分层，分离两相，再用纯化水洗涤分离...

【专利技术属性】
技术研发人员：李琦，杨磊，
申请(专利权)人：悦康药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11