一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢吡肟化合物，该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜进行膜分离除杂；(2)除杂后溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，收集滤液；(3)将滤液进行色谱柱分离纯化，流动相为异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩，经喷雾干燥，即得。本发明专利技术还公开了一种含有该盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物，该药物组合物为注射用无菌粉末。本发明专利技术的盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物杂质低，毒副作用少，极大地提高了患者用药的安全。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物
本专利技术涉及一种盐酸头孢吡肟化合物及其药物组合物，属于药物化学

技术介绍
头孢吡肟为广谱第四代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。本品对细菌染色体编码的β-内酰胺酶的亲和力低，可高度耐受多数β-内酰胺酶的水解，并可迅速渗入革兰阴性菌的细胞内。在菌体细胞内，其靶分子为青霉素结合蛋白(PBP)。分子式：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O，为白色或类白色粉末；微臭，无味。头孢吡肟是一种热不稳定且水溶性很大的中性内盐，头孢吡肟存在羧基负离子，与水溶液中的质子发生结合，促使水的电离平衡产生更多的碱性离子而使溶液呈弱碱性，然而其在弱碱性条件下容易发生降解和开环等反应，导致含量下降，杂质增多、收率低、产物纯度低。现有技术中，高纯度盐酸头孢吡肟的制备多采用重结晶的方法。比如盐酸头孢吡肟合成方法的改进(孟红等，中国抗生素杂志，2005年8月)，在该文献中公开的方法中，将在盐酸头孢吡肟结晶过程中，采用丙酮和水作为溶剂，结晶得到盐酸头孢吡肟粗品后，再经水-丙酮处理，得到纯度为99.8％(HPLC)的盐酸头孢吡肟。又比如专利申请201110444957.1公开了一种盐酸头孢吡肟的合成方法，在该合成方法的结晶步骤中也是添加丙酮进行结晶，采用该方法制备得到的盐酸头孢吡肟纯度最高为99.7％(HPLC)。
技术实现思路
本专利技术目的是提供了一种新方法制备的盐酸头孢吡肟化合物，使盐酸头孢吡肟化合物具有纯度高、杂质低、毒副作用小等优点。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种盐酸头孢吡肟化合物，所述盐酸头孢吡肟化合物的结构式为：该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)、将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜，在0.1～0.5MPa操作压力条件下进行膜分离除杂；(2)、将步骤(1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，40～50℃搅拌20～30min，过滤脱炭，收集滤液；(3)、将步骤(2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比1∶2.5～4的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3～4.5ml/min，柱温30～40℃；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩成在60℃时20～40波美度的浓缩液，经喷雾干燥，即得。作为优选，所述步骤(1)中分离除杂所使用的膜为芳香聚酰胺膜、磺化聚砜膜或聚砜膜。作为优选，所述步骤(1)中膜分离除杂的操作压力为0.3MPa。作为优选，所述步骤(2)中有机溶剂为体积比为1:2的环己烷和乙腈的混合溶剂。作为优选，所述步骤(2)中活性炭的加入量为盐酸头孢吡肟粗品的2.5～10％。作为优选，所述步骤(2)中活性炭的加入量为盐酸头孢吡肟粗品的7.5％。作为优选，所述步骤(3)中色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3.5ml/min，柱温35℃。作为优选，所述步骤(4)中浓缩液在60℃时的浓度为35波美度。作为优选，所述步骤(4)中喷雾干燥的条件为:喷雾干燥机进口温度100～140℃，出口温度60～100℃，离心转头工作压力1.6～3.0kgf/cm2。本专利技术还提供一种含有所述盐酸头孢吡肟化合物的药物组合物，所述药物组合物为注射用无菌粉末；按重量计，所述注射用无菌粉末包括所述盐酸头孢吡肟化合物100份，L-精氨酸55-65份。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的盐酸头孢吡肟化合物，通过膜分离处理、活性炭吸附和色谱柱的吸附分离纯化，大大提高了盐酸头孢吡肟化合物的纯度和含量，进而改善了其药物组合物的产品质量，减少了毒副作用，极大地提高了患者用药的安全；而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。具体实施方式以下通过具体实施例对本申请做进一步的阐述。以下实施例中，所使用的原料均为市售。实施例1一种盐酸头孢吡肟化合物，该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)、将100g盐酸头孢吡肟粗品(纯度83.2％)溶于1500ml水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜，在0.3MPa操作压力条件下芳香聚酰胺膜分离除杂；(2)、将步骤(1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至1000ml体积比为1:2的环己烷和乙腈的混合溶剂中，向所得溶液中加入7.5g的活性炭，保温45℃搅拌30min，过滤脱炭，收集滤液；(3)、将步骤(2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比1∶3的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶，流速为3.5ml/min，柱温35℃；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩成35波美度(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，喷雾干燥的条件为：喷雾干燥机进口温度100～140℃，出口温度60～100℃，离心转头工作压力1.6～3.0kgf/cm2，即得。通过红外光谱和核磁共振谱确定所得的化合物为盐酸头孢吡肟化合物。IRυKBrmaxcm-13440，1775，1515，1248，1175。1H-NMR，δ2.15～2.4，3.13，3.58～3.62，3.70，3.79，3.80，4.2，4.57，5.12，5.15，5.41，6.88，7.21～7.32，7.84。13C-NMR，δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐酸头孢吡肟含有2分子盐酸和1分子结晶水。结构式为：经HPLC检测盐酸头孢吡肟化合物的纯度为99.9％。实施例2一种盐酸头孢吡肟化合物，该盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)、将100g盐酸头孢吡肟粗品(纯度82.4％)溶于1500ml水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜，在0.1MPa操作压力条件下磺化聚砜膜分离除杂；(2)、将步骤(1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至1000ml体积比为1:2的环己烷和乙腈的混合溶剂中，向所得溶液中加入2.5g的活性炭，保温40℃搅拌20min，过滤脱炭，收集滤液；(3)、将步骤(2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比2∶5的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶，流速为4.5ml/min，柱温35℃；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩成20波美度(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，喷雾干燥的条件为：喷雾干燥机进口温度100～140℃，出口温度60～100℃，离心转头工作压力1.6～3.0kgf/cm2，即得。通过红外光谱和核磁共振谱确定所得的化合物为盐酸头孢吡肟化合物。IRυKBrmaxcm-13440，1775，1515，1248，1175。1H-NMR，δ2.15～2.4，3.13，3.58～3.62，3.70，3.79，3.80，4.2，4.57，5.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸头孢吡肟化合物，其特征在于，所述盐酸头孢吡肟化合物的结构式为：所述盐酸头孢吡肟化合物用以下方法制备：(1)、将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜，在0.1～0.5MPa操作压力条件下进行膜分离除杂；(2)、将步骤(1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，40～50℃搅拌20～30min，过滤脱炭，收集滤液；(3)、将步骤(2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比1∶2.5～4的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3～4.5ml/min，柱温30～40℃；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩成在60℃时20～40波美度的浓缩液，经喷雾干燥，即得。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢吡肟化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：(1)、将盐酸头孢吡肟粗品溶于水中，选用截留分子量为500～3000的分离膜，在0.1～0.5MPa操作压力条件下进行膜分离除杂；(2)、将步骤(1)的盐酸头孢吡肟溶液加入至有机溶剂中，向所得溶液中加入活性炭，40～50℃搅拌20～30min，过滤脱炭，收集滤液；(3)、将步骤(2)的滤液进行色谱柱分离纯化；所述色谱柱分离纯化的条件为：流动相为体积比1∶2.5～4的异丙醇和乙腈的混合溶剂，固定相填料为硅胶或氧化铝，流速为3～4.5ml/min，柱温30～40℃；(4)、将分离纯化后的滤液浓缩成在60℃时20～40波美度的浓缩液，经喷雾干燥，即得；所述步骤(2)中有机溶剂为体积比为1:2的环己烷和乙腈的混合溶剂；所述步骤(4)中喷雾干燥的条件为：喷雾干燥机进口温度100～140℃，出口温度60～100℃，离心转头工作压力1.6～3.0kgf/cm2。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：李琦，杨磊，
申请(专利权)人：悦康药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11