格列齐特中间体2-甲酰胺环己酮的合成工艺制造技术

本发明专利技术提供了格列齐特中间体2

【技术实现步骤摘要】
格列齐特中间体2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺


[0001]本专利技术涉及格列齐特中间体合成
，尤其涉及格列齐特中间体2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺。

技术介绍

[0002]2‑
甲酰胺环己酮是制造除草剂和合成治疗Ⅱ型糖尿病药物格列齐特的原料，目前适合工业化生产的仅有环己酮路线。该路线以环己酮为原料，在催化条件下与尿素缩合而得，但该法既浪费催化剂，且对环境有一定污染，以二甲苯为溶剂，在无催化条件下，由尿素和环己酮经两步反应合成2
‑
甲酰胺环己酮，研究发现无催化条件下环己酮、尿素、碳酸铵和二甲苯最佳质量比为50：18：9：25的混合物在137
‑
142℃缩合反应生成螺环，螺环在pH值1.4
‑
2.0的稀硫酸中水解制得白色晶状固体2
‑
甲酰胺环己酮收率达到54.6％。
[0003]现有技术中2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺没有通过催化剂高选择性地催化环己酮和尿素生成螺环中间体，二甲苯的高温反应条件能耗较高，仍需要进一步研究以提高2
‑
甲酰胺环己酮的收率和纯度。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对现有技术的不足，提供了格列齐特中间体2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺。
[0005]本专利技术通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
[0006]本专利技术的格列齐特中间体2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺，包括以下步骤：
[0007]a.将反应釜预先使用冰乙醇降温至
‑
20℃～
‑
10℃，加入二甲苯和尿素，机械搅拌下加入催化剂钛酸四丁酯，保持反应温度
‑
20℃～
‑
10℃，缓慢滴加环己酮，滴加时间保持1.5～2.5小时，滴加完毕后
‑
10℃～
‑
5℃保温反应18～22小时；
[0008]b.反应釜升温至
‑
5℃～5℃，加入少量水搅拌20～30分钟后，静置分层，水萃取2～4次，无水硫酸镁除水，减压过滤得到滤液；
[0009]c.滤液减压浓缩回收二甲苯得到浓缩滤液，加入乙醇及碳酸氢钠水溶液搅匀，
‑
5℃～5℃保温搅拌1小时后，减压过滤，乙酸乙酯重结晶，干燥得到2
‑
甲酰胺环己酮。
[0010]本专利技术2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺，通过将反应釜预先降温，加入溶剂二甲苯和原料尿素，随着环已酮的加入，催化剂钛酸四丁酯高选择性地催化生成螺环中间体，而无需高温共沸的反应条件，当升温加水搅拌后，仅需在低温下就可水解脱酮，滤液减压浓缩除去二甲苯和残留的环己酮后，乙醇对2
‑
甲酰胺环己酮粗品进行分散，碳酸氢钠对产生的氢离子进行中和，保持体系的中性环境，便于后续过滤、结晶后得到产率、纯度高的2
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甲酰胺环己酮纯品。
[0011]作为本专利技术进一步改进的方案，所述环己酮、尿素、钛酸四丁酯的摩尔比为2.1～2.5:1:0.03～0.06，二甲苯的添加量为环己酮质量的3～6倍。
[0012]作为本专利技术进一步改进的方案，步骤b减压过滤的压力为
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0.1～
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0.08MPa。
[0013]作为本专利技术进一步改进的方案，步骤c乙醇的添加量为浓缩滤液的6～8倍，碳酸氢钠水溶液的浓度为30wt～40wt％，用量以调节浓缩滤液pH至7为宜。
[0014]作为本专利技术进一步改进的方案，步骤c乙酸乙酯用量为6～10倍，重结晶温度为
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10～
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5℃。
[0015]本专利技术的有益效果：
[0016]本专利技术2
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甲酰胺环己酮的合成工艺，随着环已酮的滴加，催化剂钛酸四丁酯高选择性地催化环己酮和尿素生成螺环中间体，而无需高温共沸的反应条件，能耗低；滤液减压浓缩除去二甲苯和残留的环己酮后，碳酸氢钠对产生的氢离子进行中和，保持体系的中性环境，便于后续过滤、结晶后得到产率、纯度高的2
‑
甲酰胺环己酮纯品。
具体实施方式
[0017]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0018]实施例1
[0019]本实施例格列齐特中间体2
‑
甲酰胺环己酮的合成工艺，包括以下步骤：
[0020]a.将反应釜预先使用冰乙醇降温至
‑
15℃，加入二甲苯902kg和尿素60kg，机械搅拌下加入催化剂钛酸四丁酯17.02kg，保持反应温度
‑
15℃，缓慢滴加环己酮225.72kg，滴加时间保持2小时，滴加完毕后
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8℃保温反应21小时；
[0021]b.反应釜升温至3℃，加入少量水搅拌26分钟后，静置分层，水萃取3次，无水硫酸镁除水，减压过滤得到滤液；其中减压过滤的压力为
‑
0.085MPa。
[0022]c.滤液减压浓缩回收二甲苯得到浓缩滤液，加入乙醇及碳酸氢钠水溶液搅匀，0℃保温搅拌1小时后，减压过滤，乙酸乙酯重结晶，干燥得到2
‑
甲酰胺环己酮。其中，乙醇的添加量为浓缩滤液的7倍，碳酸氢钠水溶液的浓度为36wt％，用量以调节浓缩滤液pH至7为宜。乙酸乙酯用量为8倍，重结晶温度为
‑
7℃。得到的产品为白色晶状固体129.17g，收率91.5％，检测熔点为136.8～138.1。
[0023]实施例2
[0024]本实施例格列齐特中间体2
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甲酰胺环己酮的合成工艺，包括以下步骤：
[0025]a.将反应釜预先使用冰乙醇降温至
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13℃，加入二甲苯1080kg和尿素60kg，机械搅拌下加入催化剂钛酸四丁酯16.34kg，保持反应温度
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13℃，缓慢滴加环己酮215.91kg，滴加时间保持2.2小时，滴加完毕后
‑
7℃保温反应20小时；
[0026]b.反应釜升温至0℃，加入少量水搅拌25分钟后，静置分层，水萃取4次，无水硫酸镁除水，减压过滤得到滤液；其中减压过滤的压力为
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0.092MPa。
[0027]c.滤液减压浓缩回收二甲苯得到浓缩滤液，加入乙醇及碳酸氢钠水溶液搅匀，3℃保温搅拌1小时后，减压过滤，乙酸乙酯重结晶，干燥得到2
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甲酰胺环己酮。其中，乙醇的添加量为浓缩滤液的7.5倍，碳酸氢钠水溶液的浓度为35wt％，用量以调节浓缩滤液pH至7为宜。乙酸乙酯用量为9倍，重结晶温度为
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.格列齐特中间体2
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甲酰胺环己酮的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：a.将反应釜预先使用冰乙醇降温至
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20℃～
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10℃，加入二甲苯和尿素，机械搅拌下加入催化剂钛酸四丁酯，保持反应温度
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20℃～
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10℃，缓慢滴加环己酮，滴加时间保持1.5～2.5小时，滴加完毕后
‑
10℃～
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5℃保温反应18～22小时；b.反应釜升温至
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5℃～5℃，加入少量水搅拌20～30分钟后，静置分层，水萃取2～4次，无水硫酸镁除水，减压过滤得到滤液；c.滤液减压浓缩回收二甲苯得到浓缩滤液，加入乙醇及碳酸氢钠水溶液搅匀，
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5℃～5℃保温搅拌1小时后，减压过滤，乙酸乙酯重结晶，干燥得到2
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甲酰胺环己酮。2.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋爱萍，
申请(专利权)人：安徽金鼎医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：