碳环核苷和其中使用的中间体的合成方法技术

本说明书公开了一种制备式(1)的碳环核苷和其中使用的中间体的方法。该方法包括在Mit?sunobu型反应条件下，使式(2)化合物与式(3)化合物反应以得到式(4)化合物的步骤，其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基。对式(4)化合物脱保护，得到式(1)化合物，如下图所示。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求分别于2010年5月31日和2011年2月3日提交的加拿大专利申请2,705,953和2,730,622的权益和优先权。明确将上述专利申请的内容引入本文，作为本文
技术实现思路
的参考。
本说明书涉及一种合成碳环核苷（carbonucleoside）和其中使用的中间体的方法。专利技术背景恩替卡韦（下面所示的结构式1）是用于治疗人类中的乙型肝炎感染的一种抗病毒化合物。它作为口服片剂和溶液，以商品名\Baraclude\在市场上销售。制备恩替卡韦的现有技术的方法包括：用甲硅烷基保护基保护环戊烷原料上的羟基和羟甲基；同时进行其他基团的化学反应和衍生化而形成恩替卡韦分子。在最终或接近最终的合成方法步骤，通过水解除去甲硅烷基保护基。引入本文作为参考的加拿大专利申请号2,705,953公开了一种制备恩替卡韦和类似碳环核苷化合物的方法，其避免了这样的甲硅烷基保护基的使用。在制备碳环核苷的过程中，使用鸟嘌呤的偶合（coupling）可以是具有挑战性的，且可以导致具有不同立体化学的碳环核苷。此外，在形成碳环核苷过程中使用鸟嘌呤可以导致不希望的副产物，例如，在鸟嘌呤的N2，N7或O6位而不是在N9位的偶合。这些副产物可以是难以与N9产物分离和纯化。通过使用在O6位具有卤化物例如氯或碘的鸟嘌呤衍生物，以获得中间体碳环核苷，在一定程度上解决这一问题。这种中间体碳环核苷进一步反应，得到基于鸟嘌呤的碳环核苷。然而，这样的方法没有避免在N2或N7位的偶合。此外，需要额外的处理步骤，以获得期望的产物。因此，在本领域中需要制备基于鸟嘌呤的碳环核苷的方法，其可以导致在N9位偶合鸟嘌呤方面更高的选择性，且也可以是立体选择性的。此外，在本领域中需要避免使用需要不同的脱保护条件的保护基的方法。因此，在本领域中需要可以以单一步骤进行最终全面的脱保护的方法。
技术实现思路
在一个方面，本说明书涉及一种制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：-在Mitsunobu型反应条件下，使式2化合物与式3化合物反应，得到式4化合物；其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基；-对式4化合物脱保护，得到式1化合物在另一个方面，本说明书涉及式4'化合物：在进一步的方面，本说明书涉及式3'的化合物：详细说明如上所述，本说明书涉及一种制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：-在Mitsunobu型反应条件下，使式3化合物与式2化合物反应，得到式4化合物；其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基；-对式4化合物脱保护，得到式1化合物在加拿大专利申请号2,705,953中公开了式2化合物。式3化合物可以通过以下方式获得：保护鸟嘌呤6-位的氧原子，接着与胺保护基反应以保护N2-位，以形成式3化合物。在用于获得式4化合物的方法中的保护基没有特别的限制。在一个实施方式中，例如但不限于，对于式2和3的化合物所选择的每个保护基相同或不同，且是对酸不稳定的保护基。对酸不稳定的保护基可以通过使用酸使官能团脱保护。通过使用对酸不稳定的保护基，可以进行单一的一锅（one spot）脱保护步骤，优选在接近获得式1化合物的合成结束时。用于保护式2和3的化合物中的氧原子的保护基PG1、PG2和PG3没有特别的限制，并且被本领域的技术人员认为适于保护烷基或环状系统上的-OH取代基。此外，这样的保护基可以使用本领域的技术人员已知的方法来除去（脱保护）。合适的保护基的实例可以在Greene and Wats,Protecting Groups in Organic Synthesis的最新版本中找到。在一个实施方式中，例如但不限于，保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、二甲氧基三苯甲基（DMT）、甲氧基三苯甲基（MMT）、三苯甲基、甲氧基甲基醚（MOM）、对甲氧基苄基醚（PMB）、新戊酰基（Piv）或四氢吡喃基（THP）。在另一个实施方式中，用于保护式2化合物中的两个羟基的保护基PG1和PG2一起形成醛或缩酮。使用醛或酮可以导致形成缩醛或缩酮，其随后可以通过使用酸来裂解。该方法允许用于式2化合物的两个羟基的单一的保护基。在进一步的实施方式中，用于保护式2化合物的两个羟基的醛是苯甲醛。在再进一步的实施方式中，式3化合物中的氧原子上的保护基PG3是苄基。用于保护鸟嘌呤的2-位（N2）的胺的保护基PG4没有特别的限制，并且被本领域的技术人员认为适于保护烷基或环状系统上的–NH2取代基。此外，这样的保护基可以使用本领域的技术人员已知的方法来除去（脱保护）。合适的保护基的实例可以在Greene and Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis的最新版本中找到。在一个实施方式中，例如但不限于，PG4保护基为叔丁氧羰基（BOC）、甲苯磺酰基（Ts）或基于甲硅烷基的保护基，例如，例如但不限于，三甲基甲硅烷基。式2和3的化合物在Mitsunobu型反应条件下反应。Mitsunobu反应允许醇转化为不同的官能团，同时发生立体化学反转。因此，新的官能团具有与醇的立体化学相反的立体化学。该反应可以包括在适当的溶剂和反应条件使用膦，例如芳基膦或烷基膦，以及基于偶氮的化合物。用于Mitsunobu型反应的膦没有特别的限制，并且可以是，例如但不限于，如上所述的烷基膦或芳基膦。在一个实施方式中，例如但不限于，膦是三苯基膦（PPh3）或三甲基膦（PMe3）。用于Mitsunobu型反应的基于偶氮的化合物没有特别的限定。在一个实施方式中，基于偶氮的化合物，例如但不限于，为偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二叔丁酯、2-(苯基偶氮)吡啶（azpy）、偶氮二甲酸二对氯苄酯（DCAD）或1,1’-(偶氮二羧基)二哌啶（ADDP）。在Mitsunobu型反应的另一个实施方式中，利用正膦叶立德(phosphorane ylide)而不是膦和基于偶氮的化合物。正膦叶立德没有特别的限定。在一个实施方式中，例如但不限于，正膦叶立德为（氰基亚甲基）三甲基正膦或三丁基正膦。用于Mitsunobu型反应的溶剂没有特别的限定。在一个实施方式中，例如但不限于，用于Mitsunobu型反应的溶剂是四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其混合物。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.31 CA 2,705,953;2011.02.03 CA 2,730,6221.制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
i)在Mitsunobu型反应条件下，使式2化合物与式3化合物反应，
得到式4化合物；
其中，PG1,PG2,PG3和PG4是保护基，且相同或不同；
ii)对式4化合物脱保护，得到式1化合物
2.根据权利要求1的方法，其中，所述Mitsunobu型反应条件包
括烷基膦或芳基膦和基于偶氮的化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中，所述烷基膦是PMe3。
4.根据权利要求2的方法，其中，所述芳基膦是PPh3。
5.根据权利要求2至4中的任一项的方法，其中，所述基于偶氮
的化合物选自偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、
偶氮二甲酸二叔丁酯、2-(苯基偶氮)吡啶（azpy）、偶氮二甲酸二对氯

\t苄酯（DCAD）或1,1’-(偶氮二羧基)二哌啶（ADDP）。
6.根据权利要求2至4中的任一项的方法，其中，所述基于偶氮
的化合物是偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）。
7.根据权利要求1的方法，其中，所述Mitsunobu型反应条件包
括正膦叶立德。
8.根据权利要求7的方法，其中，所述正膦叶立德选自（氰基亚
甲基）三甲基正膦或三丁基正膦。
9.根据权利要求1至8中的任一项的方法，其中，所述用于
Mitsunobu型反应的溶剂选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯或其混
合物。
10.根据权利要求1至8中的任一项的方法，其中，所述用于
Mitsunobu型反应的溶剂是四氢呋喃。
11.根据权利要求1至10中的任一项的方法，其中，所述Mitsunobu
型反应在室温下进行。
12.根据权利要求1-11中的任一项的方法，其中，所述式2和3
的化合物上的保护基是对酸不稳定的保护基。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中，所述存在于式2
化合物中的氧原子上的各个保护基PG1和PG2独立地选自乙酰基、苯甲酰
基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚（MEM）、二甲氧基三苯甲基（DMT）、
甲氧基三苯甲基（MMT）、三苯甲基、甲氧基甲基醚（MOM）、对甲氧基
苄基醚（PMB）、新戊酰基（Piv）或四氢吡喃基（THP）。
14.根据权利要求1至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·阿尔贝里克，J·克雷顿，C·迪克松，B·戈林，
申请(专利权)人：阿方拉研究股份有限公司，
类型：
国别省市：