本发明专利技术涉及在非离子Ｘ－射线造影剂的制备中的碘化中间体５－氨基－Ｎ，Ｎ’－双（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺（“化合物Ｂ”）的结晶方法。该方法采用通过低分子量盐的纳米过滤系统，从而降低截留物质中化合物Ｂ的溶解度。该方法增加了母液的过饱和度并提高了初始结晶后晶体在结晶中的生长。本发明专利技术的方法可用于增加工业生产方法中化合物Ｂ的整体结晶产率。
【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉参考本申请要求享有于2009年7月21日提交的美国临时申请第61/227,084号的在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其全部公开内容在此引作参考。
总体而言，本专利技术涉及非离子X-射线造影剂。本专利技术还涉及在非离子X-射线造影剂的合成中的中间体的结晶改良方法。具体而言，本专利技术涉及利用纳米过滤系统使5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)结晶以增加结晶产率。专利技术背景非离子X-射线造影剂构成了非常重要的一类大批量生产的药物化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘海醇(iohexol)”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘喷托(iopentol)”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此类化合物的重要实例。它们通常含有一个或两个三碘代苯环。非离子X-射线造影剂的工业生产涉及多步化学合成。为了减少终产物的成本，优化每个合成步骤的产率至关重要。即使产率的小量增加都可导致大规模生产中显著的节省。具体而言，碘是该方法中最贵的试剂。因此对于涉及含碘化合物的每种合成中间体而言特别重要的是获得高产率并且杂质极少及损耗最小。再者，提高反应中间体的纯度，特别是在合成的后期，对于提供符合例如美国药典中所述的质量管理规格标准(regulatory specification)的最终药物非常重要。除经济和管理规定方面的考虑之外，工业加工的环境影响正成为合成步骤的设计和优化中越来越重要的考虑因素。举例而言，已知三种主要方法用于制备碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)，其均以5-硝基间苯二甲酸起始。参见以下的方案1和美国专利第6,974,882号。在以下所示的第一方法中，利用以下的路线，经由最终中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)：-->方案1以上合成路线中的关键中间体之一是第一个含碘化合物，即5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)。为了达到所需纯度，在下一个合成步骤开始前将化合物B结晶。需要在结晶过程中增加化合物B的回收率的可行方法。附图简述图1是本专利技术的一个例示性实施方案的示意图。专利技术简述本专利技术提供了化合物B的大规模结晶的方法。该方法包括以下步骤：(a)在水介质中将5-氨基-N，N’-双-(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺与碘化剂反应；(b)使化合物B从碘化反应的粗制产物中结晶；(c)将(b)的结晶悬浮液的母液通过纳米过滤组件(assembly)进料，由于盐组分渗透过纳米过滤组件，藉此减少截留物质中化合物B的溶解度；和(d)将含浓缩浓度的化合物B的截留物质返回至(b)的结晶悬浮液中。该方法使化合物B的结晶产率显著增加约3％。化合物B损耗的最小化还减少了吸收紫外线的化合物的排放。专利技术详述为了确保后续中间体和最终药物产物的合成的高效性，必需使化合物B结晶。在淬灭碘化反应后，加入化合物B的晶体作为晶种用于初始结晶并冷却碘化反应的粗制产物的水溶液。将初始结晶悬浮液的母液泵入纳米过滤组件中。该系统根据生产规模可含有一层或多层平行膜。该纳米过滤允许低分子量的物质通过(渗透)至废物流或回收流，同时在膜的截留物质侧上保留较大分子量的化合物B。膜截留(membrane cut-off)可在约100-700Da之间，其对应于100-700g/摩尔分子量。合适的温度可为约30-40℃之间，或根-->据膜的生产规格。温度过低可导致化合物B在重新进入结晶容器前沉淀在截留物质中的不良后果。另一方面，温度过高可减少过饱和度并因此降低该方法的产率。升高的温度还可导致通过膜的化合物B损失。低分子量物质包括盐组分，例如NaCl和NaI。我们意想不到地发现在本方法中，化合物B的溶解度取决于盐的浓度。随着包括NaCl和NaI在内的盐组分从截留物质中移除，化合物B的溶解度减小，这继而增加化合物B在截留物质中的过饱和度。当截留物质返回到最初的结晶悬浮液时，化合物B在母液中的浓度进一步增加。母液的这种提高的过饱和度促进在化合物B结晶后期晶体的生长。将母液通过纳米过滤组件的进料的方法可重复多次以进一步浓缩母液中化合物B的浓度。本专利技术将通过以下的实施例作进一步阐述，下述实施例不应理解为将本专利技术限制于其中所述的特定方法的范围之内。实施例实施例1(对比实施例)在含水反应介质中用氯化碘水溶液使5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(452kg)三碘化。过量的氯化碘通过加入亚硫酸氢钠淬灭。在80℃下加入5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物B)(5.5kg)的晶种。混合物中水的总量在该阶段为约3200-3300升。将接入晶种的混合物缓慢冷却至32℃。使晶体生长持续12小时，随后过滤并用水洗涤滤饼。实施例2在含水反应介质中用氯化碘水溶液使5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(452kg)三碘化。过量的氯化碘通过加入亚硫酸氢钠淬灭。在80℃下加入5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物B)(5.5kg)的晶种。混合物中水的总量在该阶段为约3200-3300升。使接入晶种的混合物缓慢冷却至35℃并经过纳米过滤，随后用水渗滤。将母液从浆液中滗出并在纳米过滤装置中浓缩至其原体积的约60％，随后将其返回至结晶容器中。使晶体生长持续12小时，然后过滤并用水洗涤滤饼。化合物B的分离产率比在对比实施例1中的分离产率高约3.5％。实施例3在含水反应介质中用氯化碘水溶液使5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(452kg)三碘化。过量的氯化碘通过加入亚硫酸氢钠淬灭。在80℃下加入5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(化合物B)(5.5kg)的晶种。混合物中水的总量在该阶段为约3200-3300升。使接入晶种的混合物缓慢冷却至35℃并经过纳米过滤，随后用水渗滤。将母液从浆液中滗出并在纳米过滤装置中浓缩，随后将其返回至结晶容器中。重复该步骤两次，导致母液的总体积减少约50％。使晶体生长持续12小时，然后过滤并用水洗涤滤饼。化合物B的分离产率比在比较实施例1中的分离产率高约4％。以上论述和/或引用的所有专利、期刊论文、出版物和其它文件在此引作参考。-->本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于回收５－氨基－Ｎ，Ｎ’－双（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺以增加其结晶产率的方法，所述方法包括以下步骤： （ａ）在水介质中将５－氨基－Ｎ，Ｎ’－双－（２，３－二羟基丙基）间苯二甲酰胺与碘化剂反应； （ｂ）使５－氨基－Ｎ，Ｎ’－双（２，３－二羟基丙基）－２，４，６－三碘－１，３－苯二甲酰胺）（“化合物Ｂ”）从碘化反应的粗制产物中结晶； （ｃ）将（ｂ）的结晶悬浮液的母液通过纳米过滤组件进料，由于盐组分渗透过纳米过滤组件，藉此减少截留物质中化合物Ｂ的溶解度；和 （ｄ）将含浓缩浓度的化合物Ｂ的截留物质返回至（ｂ）的结晶悬浮液中。
【技术特征摘要】
US 2009-7-21 61/227084;US 2009-9-24 12/5660381.一种用于回收5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺以增加其结晶产率的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在水介质中将5-氨基-N，N’-双-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：OE英沃斯塔德，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]
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