一种乙肝药物恩替卡韦的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，提供一种以(1R，2S，3S，5R)-3-(1-苯基环硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1，2-二甲醇作为原料合成恩替卡韦的方法，该方法合成方法是原料先与嘌呤类化合物结合，再通过脱氧反应构建手性五元环外双键，最后脱去保护基得到恩替卡韦。原料的环硅烷结构增加了分子的刚性，使得该方法的产品更加容易结晶提纯，反应所产生的焦油较少，产率较高，具有较好的工业化前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及了一种合成恩替卡韦的方法。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是由美国Bristol-Myers Squibb公司研发的一种具有显著抗HBV活性的乙肝新药，2005年4月在美国上市。其化学名称为2-氨基-9_-I，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮。和其它抗乙肝病毒药物相比，恩替卡韦具有服用剂量小，长期服用耐药发生率低等优点。更重要的是，对其它抗乙肝病毒药物产生耐药性的病人，服用恩替卡韦同样有效，另外和其它抗乙肝药物联合使用还可以使抗乙肝病毒疗效提高。因此恩替卡韦目前被认为是治疗慢性乙肝病毒感染的临床候选药物之一。由于目前市场对乙肝药物的巨大需求，人们在该药物的合成方法进行了 研究。1993年Robert Zahler在专利US5206244中报道了以5为中间体合成恩替卡韦的方法，如Scheme I所示。专利报道从7到9的产率只有23%。1997年，G. S. Bisacchi在严格的惰性环境下，使用高纯度的Dess-Martin和Nysted等对空气敏感的试剂,将7到9的产率提高到 75% (Bioorg Med Chem Lett 1997,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗乙肝病毒药物恩替卡韦(2?氨基?9?[(1S，3S，4S)?4?羟基?3?羟甲基?2?亚甲戊基]?1，9?氢?6?H?嘌呤?6?酮，Entecavir)的合成方法，该方法包括以下步骤：第一步，以化合物1为原料，碱催化下与6?苄基鸟嘌呤反应得到化合物2；第二步，化合物2与酯类试剂经过Eastwood脱氧反应，得到化合物3，再直接在酸作用下脱去苄基，得化合物4；第三步，化合物4与酸经过Protodesilylation反应，再在双氧水/碳酸氢钾/氟化钾作用下氧化脱硅得目标化合物恩替卡韦(Entecavir)。FSA00000565556600011.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱红军，许毅，何广科，宋广亮，施路，任冬寅，李焕，陈晨，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：