本发明专利技术属于医药技术领域，具体为使用干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂包括环二核苷酸cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP以及其硫代衍生物在治疗阿尔兹海默症中的应用。本发明专利技术研究表明，STING激动剂可以增强阿尔兹海默症模型小鼠认知和记忆能力，抑制神经细胞凋亡，抑制淀粉样蛋白沉积等。因此，STING激动剂可用于制备抗阿尔兹海默症药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，具体涉及STING激动剂包括环二核苷酸cGAMP、c-di-AMP等在抗阿尔兹海默症中以及在制备抗阿尔兹海默症等神经退行性疾病药物中的应用。
技术介绍
神经退行性疾病是一大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾病包括：阿兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨丁顿舞蹈症、小脑萎缩症、多发性硬化症、帕金森氏病、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、脑缺血、痉挛性截瘫、重症肌无力。阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。在所有的痴呆症中,以阿兹海默氏症所占的比率最高，约50~60%。其中,女性又比男性较易罹患,并且在65岁以上人口中有11%,80岁以上有50%会出现这种病症。它的症状自病发后会持续1~25年,而且会越来越严重,进而导致死亡。阿兹海默氏症会侵袭人的脑部,它并非正常的老化现象。得到阿兹海默氏症的病人会渐渐丧失记忆,并且出现语言和情绪上的障碍。当这个疾病越来越严重时,病患在生活各方面都需要他人日夜的照护,因此病患亲友的生活往往也跟着受到很大的影响。目前阿兹海默氏症仍是一种无法根治的疾病，阿兹海默氏症发现于1906年,德国神经科学家爱罗斯.阿兹海默首次以显微镜取得的影像,来记录阿兹海默氏症患者脑部的细微变化。他展示一位女性病人的病理解剖图,这位女性的心智在她往生的前几年渐趋混乱。藉着病理解剖的方法,他把从这位女性病人脑部所观察到的变化称为斑块和缠结,两者都会阻断脑部神经彼此沟通和传信息的功能。阿兹海默氏症主要是由于蛋白质在脑部沉积而造成脑神经细胞死亡，目前的阿尔兹海默症研究集中在淀粉前体蛋白(APP)上，该蛋白有利于大脑中破坏性斑块的形成。研究人员已经证明除了淀粉前体蛋白和形成的斑块，影响阿尔兹海默症的发展也可能有其它作用机制的原因。阿兹海默氏症的病因在了解阿兹海默氏症之前,病理学家就已经知道人类的大脑皮质有时会出现圆形的斑块,在显微镜下可以看出这些斑块是由细纤维包裹的轴突和树突所组成。1853年,德国病理学家菲尔克(Virchow)称这些沉积物是类淀粉沈积,后来进一步研究得知它们是一种蛋白质分子。1984年,格列纳(Glenner)和翁(Wong)首先由阿兹海默氏症患者的脑膜血管中分离出类淀粉沉积。不久,马士德(Masters)和贝伦索(Beyrenther)等人也由老化斑块核心中分离出类淀粉沉积,它的分子量及氨基酸组成与格列纳等人所分离的类淀粉沉积相同。淀粉沉积来源于APP蛋白。APP是一种跨膜蛋白，由一个较大的N端胞外区、跨膜区和一个较小的C端胞内区组成。经分析发现，APP分子从N端到C端，总体上可以划分为三个高度保守的区域：E1区域、E2区域和C端区域。研究者提出并证实了一个新的Aβ细胞毒性模型：Aβ通过与APP的相互作用(作用的位点为APP上的Aβ区域)，加速APP聚集，增强神经元的敏感性，促进细胞凋亡。具体过程是：首先，Aβ像配体一样直接且特异地与位于细胞表面的APP的Aβ区域相结合，加速APP聚集；然后caspase或其类似酶在APP695细胞内区域的Asp664后切割之，释放出APPC末端的31个氨基酸残基的多肽C31（XinweiCao,ThomasC.Südhof.Science.6July2001:Vol.293no.5527pp.115-120）。C31是潜在的细胞毒性分子，能够通过其上的序列“GYENPTY”基序(APP695中第681—687位氨基酸残基)与细胞内Fe65等多种蛋白质相互作用，推测与Fe65和CP2/LSF/LBP1形成了三元复合物，后者诱导GSK-3β的表达，从而引起细胞凋亡（DennisJ.Selkoe,Science25October2002:Vol.298no.5594pp.789-791）。干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域（dimerizationdomain，DD）交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体（比如CDN）的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1（TANK-bindingkinase1，TBK1），介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素（interferon，IFN）-β和其它多种细胞素（cytokines）的形成。IFNβ的产生是STING活化的标志(YasuoTanaka&ZhijianJ.Chen.SciSignal.2012Mar6;5(214))。环二核苷酸cGAMP，是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂。激动剂是指能与细胞上受体或信号转导途径的蛋白分子相结合，并产生天然物质的典型生理效能的化学品或药物。环二核苷酸cGAMP，作为STING的天然激动剂，能够诱导I性干扰素产生（XCai,YHChiu,ZJChen,Molecularcell,Volume54,Issue2,24April2014,Pages289–296）。STING激活剂为环二核苷酸，包括：c-di-AMP,c-di-GMP,c-di-IMP,c-AMP-GMP,c-AMP-IMP,c-GMP-IMP等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供STING激动剂在治疗阿尔兹海默症中的应用。本专利技术的目的还在于提出STING激动剂在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。本专利技术实验研究表明，STING激动剂可以抑制神经细胞的凋亡，抑制淀粉样蛋白聚集，提高认知能力，具有明显的抗阿尔兹海默症作用，可用于制备抗阿尔兹海默症药物。本文提及二核苷酸cGAMP，如不加特殊说明，均指C20H22N10O13P2.2NH4,CAS号为1441190-66-4。本文提及STING，为特定蛋白质名称，如不加说明，均与多数公开文献及NCBI数据库、欧洲基因数据库一致。其GENE名为：TMEM173；GENEID为：340061；STING公开的其它命名包括：TransmembraneProtein173,ERIS,MITA,MPYS,NET23,SAVI,STING,hMITA,hSTING。本文提及APP，为特定蛋白质名称，如不加说明，均与多数公开文献及NCBI数据库、欧洲基因数据库一致。其GENE名为：APP；GENEID为：351；STING公开的其它命名包括：AAA,ABETA,ABPP,AD1I,CTFgamma,CVAP,PN-II,PN2。AD。本文提及的STING激动剂，包括但不限制于c-di-AMP,c-di-GMP,c-di-IMP,c-AMP-GMP,c-AMP-IMP,c-GMP-IMP以及其硫取代衍生物及混合物。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
使用STING激动剂在抗阿尔兹海默症中的应用。
【技术特征摘要】
1.使用STING激动剂在抗阿尔兹海默症中的应用。2.STING激动剂在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。3.STING激动剂在制备抗神经退行性疾病药物中的应用。4.根据权利要求1所述STING激动剂在抗阿尔兹海默症中的应用，其特征在于：提升认知能力,抑制脑内淀粉样蛋白沉积,抑制脑内神经细胞凋亡。5.权利要求1所述的STING激动剂，包括但是不限制于c-di-AMP,c-di-GMP,c-di-IMP,c-AMP-GMP,c-AMP-IMP,c-GMP-IMP，及其硫代衍生物以及组合物。6.使用硫代cGAMP在抗阿尔兹海默症中的应用。7.硫代cGAM...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭瀛轩，徐启明，袁红，张跃茹，向道凤，谭相石，
申请(专利权)人：聊城市奥润生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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