治疗手足综合征及与其相关的症状的方法技术

本发明专利技术要求保护治疗正在经受化疗或计划经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法。所述方法包括向受影响的皮肤区域或向手部和足部局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请主张2014年6月24日提交的序列号为62/016,324的美国临时专利申请的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术介绍
随着包括手术、放射、激素疗法、化疗和免疫疗法的各种治疗方法的发展，癌症治疗在过去一个世纪得到极大改善。化疗仍然是癌症最常见的治疗之一。新的化疗药物和联合化疗药物方案不断地被开发和测试以增加效力和减少副作用。然而，大多数化疗药物具有影响患者生活质量的副作用。一种这样的副作用是手足综合征，即，手掌足底(掌跖)感觉丧失性红斑、肢端红斑，布格多夫综合征(Burgdorfsyndrome)、化疗诱发的肢端红斑、手掌足底(掌跖)感觉丧失、手掌足底红斑、手掌足底红皮病、毒性红斑，根据化疗的类型，手足综合征发生在2％的化疗患者中。当化疗药物影响手和足，并且较不常见地，面部、生殖器区域和受压力或摩擦影响的区域(例如紧身衣下的皮肤和皮肤褶皱)处的皮肤细胞或毛细血管(小血管)的生长时，发生手足综合征。一旦化疗药物离开血管，该药物可以损伤周围组织。手足综合征的发病机制未知。一种理论是化疗药物通过在外分泌汗管中聚集引起局部损伤。其他理论认为，由于化疗导致的环氧合酶2在皮肤中的过度表达导致炎症。手足综合征通常首先出现在开始化疗的几天内，虽然出现症状可能需要几个月和一些化疗周期。总是涉及手掌，很少一贯地涉及脚底、手指、脚趾、脚背和手背。不常见的部位包括面部、生殖器区域和受摩擦压力影响的部位，例如紧身衣下的皮肤和皮肤褶皱。轻度至中度手足综合征包括在手的手掌和/或脚底上的症状，包括水疱、溃疡、疮、肿胀、麻刺感、灼烧感、压痛和皮肤紧绷。手足综合征的更严重的症状包括由于水疱、溃疡、疮、皮肤开裂、皮肤剥落(flaking)或皮肤脱皮(peeling)导致的严重的疼痛和步行或使用手的困难。有时症状非常严重，以至于化疗方案必须改变或停止，直到症状消退。需要新的治疗方法来治疗和预防手足综合征，使得患者的症状不会非常严重以至于需要改变或停止化疗方案。附图说明图1显示了局部施用后酒石酸溴莫尼定对鼠UVB诱导的表皮增生模型的影响的评价结果，特别是小鼠皮肤对一次UVB照射的响应及酒石酸溴莫尼定处理对表皮厚度的影响的评价结果。图2显示了局部施用后酒石酸溴莫尼定对鼠UVB诱导的表皮增生模型的影响的评价结果，特别是小鼠皮肤对一次UVB照射的响应及酒石酸溴莫尼定处理对角化细胞增殖的影响的评价结果。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术涉及一种治疗正在经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括在化疗过程中向受影响的皮肤区域局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。优选地，所述α肾上腺素能受体激动剂是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。所述α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂优选为溴莫尼定、四氢唑啉(tetrahydrozaline)、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素或甲氧胺。最优选地，α-2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。受影响的皮肤区域包括手部、足部、面部、生殖器、或其组合。特别受影响的手部和足部的区域包括手部的手掌、足部的脚底、手指、脚趾、足部的脚背、手部的手背、或其组合。手部的手掌几乎总是受到影响。药学上可接受的载体优选为凝胶、乳膏、软膏、洗液或乳液。溴莫尼定或其药学上可接受的盐优选地按重量计以组合物的约0.5％至约5％的量存在。更优选地，溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以组合物的约0.5％至约2％的量存在。在本专利技术的一个优选方面中，载体是凝胶且溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以凝胶的约0.33％的量存在。在另一个实施方式中，本专利技术涉及一种减少计划经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)的症状的方法，所述方法包括在经受化疗之前向患者的手部和足部局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐或它们的组合；以及药学上可接受的载体。在一个优选的实施方式中，在实施化疗之前三至四小时施用所述组合物。具体实施方式本专利技术涉及治疗手足综合征(即手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括：在化疗过程之前、期间和/或之后，将包含α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合、和药学上可接受的载体的药物组合物局部施用至受影响的皮肤区域的部位。手足综合征的症状包括在身体各部位上的水疱、溃疡、疮、肿胀、刺痛感、灼烧感、压痛、皮肤紧绷、皮肤开裂、皮肤剥落或皮肤脱皮。症状最常发生于手部和足部，例如手掌、手指、手背、脚趾、脚背和脚底。较不常见地，症状可以发生于面部、生殖器区域和受压力或摩擦影响的部位，例如紧身衣下的皮肤和皮肤褶皱。α肾上腺素能受体激动剂是本领域公知的。在优选的实施方式中，α肾上腺素能受体激动剂可以是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。包括在本专利技术中的α肾上腺素能受体激动剂可以显示或不显示对α-1肾上腺素能受体或α-2肾上腺素能受体的选择性。例如，一些可以被认为既是α-1肾上腺素能受体激动剂又是α-2肾上腺素能受体激动剂。更优选地，α肾上腺素能受体激动剂可以是选择性α-1肾上腺素能受体激动剂或选择性α-2肾上腺素能受体激动剂。选择性α-1肾上腺素能受体激动剂的示例包括羟甲唑啉、去氧肾上腺素和甲氧胺。选择性α-2肾上腺素能受体激动剂的示例包括溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素和去甲肾上腺素。一些选择性α-1肾上腺素能受体激动剂和选择性α-2肾上腺素能受体激动剂的化学结构如下所示。溴莫尼定及其药学上可接受的盐是本专利技术的优选实施方式。优选地，组合物的活性成分是酒石酸溴莫尼定。α-1肾上腺素能受体激动剂、α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐可以单独施用或与一种或多种α-1肾上腺素能受体激动剂、α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐组合施用。例如，药物组合物中的活性成分可以包括酒石酸溴莫尼定和盐酸羟甲唑啉。每种α肾上腺素能受体激动剂的药学上可接受的盐是本领域公知的。药学上可接受的盐是指在哺乳动物中局部使用是安全和有效的并且具有所需生物学活性的本专利技术化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括存在于本专利技术化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))的盐。本专利技术的某些化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。在BERGE等的J.PHARM.SCI.(66)1-19(1977)中讨论了药学上可接受的盐，在此通过引用并入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗正在经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括在所述化疗过程中向受影响的皮肤区域局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.24 US 62/016,3241.一种治疗正在经受化疗的患者的手足综合征(手掌足底感觉丧失性红斑)及与其相关的症状的方法，包括在所述化疗过程中向受影响的皮肤区域局部施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合；以及药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述α肾上腺素能受体激动剂是α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述α-1肾上腺素能受体激动剂或α-2肾上腺素能受体激动剂是溴莫尼定、四氢唑啉、萘甲唑啉、赛洛唑啉、肾上腺素、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素或甲氧胺。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂、其药学上可接受的盐、或它们的组合是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受影响的皮肤区域是手部、足部、面部、生殖器、或其组合。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受影响的皮肤区域是所述手部的手掌、所述足部的脚底、手指、脚趾、脚背、手背、或其组合。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述受影响的皮肤区域是所述手部的手掌。8.根据权利要求1所述的方法，其中手足综合征的症状包括水疱、胼胝、肿胀、溃疡、疮、或其组合。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是凝胶、乳膏、软膏、洗液或乳液。10.根据权利要求4所述的方法，其中所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐按重量计以所述组合物的约0.5％至约5％的量存在。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溴莫尼定或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·安德烈斯，
申请(专利权)人：高德美国际公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH