用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及式(XVII)化合物及其盐的合成方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成方法和合成中间体。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是世界各地慢性肝病的主要原因。在最初急性感染后，大部分受感染的个体发展为慢性肝炎，这是因为HCV优先在肝细胞内复制而不是直接发生细胞病变。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和HCC (肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。慢性肝炎和累及患者的数量使HCV成为重要的医学研究焦点。HCV基因组的复制受到许多酶的介导，在所述酶中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅助因子NS4A，其介导HCV多聚蛋白质的多种溶蛋白性裂解，导致HCV复制酶的产生。NS3丝氨酸蛋白酶被认为是病毒复制必须的且已成为药物发现的有吸引力的靶标。当前抗HCV治疗是基于(聚乙二醇化)干扰素α (IFN-α)与利巴韦林的联用。这种治疗不仅只有有限的功效(其中仅有部分患者得到成功治疗)，而且它也面临显著的副作用且许多患者的耐受性差。因此，需要更有效、方便和更好耐受的治疗。需要另外的HCV抑制剂，其可以克服当前HCV治疗的缺点诸如副作用、有限的功效、抗药性出现、以及依从性失败。已经描述多种药剂能抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(XI)化合物或其盐的方法，包括由式(Va)的羟基环戊基二酯开始，通过(a)在醚形成反应中将式(Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯中的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸(X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合，因而获得所需的式(XI)最终产物；或(b)将式(Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸(VI)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺(VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得所需的式(XI)最终产物；如下面反应方案中所示...

【技术特征摘要】
2007.02.01 EP 07101571.31.一种制备式(XI)化合物或其盐的方法，包括由式(Va)的羟基环戊基二酯开始，通过 (a)在醚形成反应中将式(Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式(IX)的喹啉氧基环戊基二酯中的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸(X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合，因而获得所需的式(XI)最终产物；或 (b)将式(Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸(VI)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺(VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反应，因而获得所需的式(XI)最终产物； 如下面反应方案中所示: 其中R1表不。卜4焼基 :2.一种制备中间体(Va)的方法，包括由4-氧代-环戊基-1，2-二-羧酸(I)开始，通过将酮官能团还原成醇，因而获得4-羟基-环戊基-1，2- 二 -羧酸(II)，其随后被环化成二环内酯(III)，其中二环内酯(III)中的羧酸基团用苯甲醇酯化因而获得内酯苄基酯(IV)，其中内酯经打开而形成的羧酸基团用Cy烷基醇酯化因而得到式(V)的羟基环戊基二酯，其随后拆分为立体异构体(Vb)和(Va);如下面反应方案中所示，其中R1表示Cy烷基:3.根据权利要求1的方法，其中化合物(Va)是根据权利要求5的方法制备的。4.根据权利要求1或3任意一项制备式(XI)化合物的方法，其中通过式(Va)或式(VII)的化合物在式ROOC-N = N-COOR'的偶氮二羧酸酯、式R 3P的膦、和有机溶剂存在下，分别与式(VIII)的化合物起反应，得到式(IX)或式(XI)化合物；其中 R'表不乙基或异丙基或叔丁基； R各自独立地表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。5.根据权利要求1或3任意一项制备式(XI)化合物的方法，其中通过式(VI)化合物或式(X)化合物在反应-惰性溶剂中分别与N-甲基己-5-烯基胺(NMHA)和酰胺-偶合剂起反应，得到式(VII)或式(XI)化合物。6.根据权利要求5的方法，其中酰胺-偶合剂选自EEDQ,IIDQ、EDCI, DCCj...

【专利技术属性】
技术研发人员：A霍瓦思，DPM德普雷，DJ奥梅罗德，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：