取代的噻唑并嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及如在本文中描述和定义的通式I的取代的噻唑并嘧啶化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，和涉及所述化合物作为唯一药剂或者与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的噻唑并嘧啶本专利技术涉及如在本文中描述和定义的通式I的取代的噻唑并嘧啶化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，和涉及所述化合物作为唯一药剂或者与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍。
技术介绍
本专利技术涉及抑制MKNK1激酶(也被称作MAP激酶相互作用激酶,Mnk1)和/或MKNK2激酶(也被称作MAP激酶相互作用激酶,Mnk2)的化学化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)编码的通过选择性剪接得到的四种蛋白。b-形式缺少位于C-端的MAP激酶结合结构域。MKNK1和MKNK2的催化结构域非常类似，并且在子结构域VII中含有独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为会改变ATP结合[Jauch等人,Structure13,1559-1568,2005和Jauch等人,EMBOJ25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，且MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性[BuxadeM等人,FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。已经证明MKNK会磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异源核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶序列结合蛋白相关的剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[BuxadeM等人,FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。eIF4E是在许多癌症中被扩增的癌基因，并且排它地被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek等人,CellCycle7:16,2466-2471,2008;Ueda等人,MolCellBiol24,6539-6549,2004]。eIF4E在实现细胞mRNA的翻译中具有关键作用。eIF4E结合在细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们作为eIF4F复合物的一部分递送至核糖体，所述复合物还含有eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽的mRNA都需要eIF4E以进行翻译，但是mRNA池特别依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被低效地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面均起重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、类肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,CellCycle7:16,2466-2471,2008]。MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化会促进最终能实现“弱mRNA”的更有效翻译的多核糖体形成(即，在单个mRNA上的多个核糖体)[BuxadeM等人,FrontiersinBioscience5359-5374,2008年5月1日]。可替换地，MKNK蛋白对eIF4E的磷酸化可能促进eIF4E从5’帽释放，使得48S复合物可以沿“弱mRNA”移动，从而定位起始密码子[BlagdenSP和WillisAE,NatRevClinOncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示在非小细胞肺癌患者中的预后不良[Yoshizawa等人,ClinCancerRes.16(1):240-8,2010]。其它数据表明MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为组成活性的MKNK1（而非激酶失活的MKNK1）在小鼠胚胎成纤维细胞中的过表达会加速肿瘤形成[ChrestensenC.A.等人,GenesCells12,1133-1140,2007]。此外，MKNK蛋白的增加的磷酸化和活性与HER2在乳腺癌中的过表达相关[Chrestensen,C.A.等人,J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在使用Eμ-Myc转基因造血干细胞在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成活性的(而非激酶失活的)的MKNK1也会加速肿瘤生长。当分析携带S209D突变的eIF4E时，实现了可比较的结果。S209D突变会模拟在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的非可磷酸化形式会减弱肿瘤生长[WendelHG,等人,GenesDev.21(24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂会诱导细胞凋亡并在体外抑制癌细胞的增殖和软琼脂生长。该抑制剂还会抑制实验性B16黑色素瘤肺转移灶的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人,CancerRes.71(5):1849-57,2011]。通过免疫组织化学来筛选胰腺导管腺癌患者组群，证实了eIF4E磷酸化与疾病等级、疾病早发和较差预后相关联。此外，基于临床前体外发现提出，MNK/eIF4E途径代表胰腺导管腺癌细胞为耐受化疗治疗（例如吉西他滨）所使用的逃脱途径[AdessoL,等人,Oncogene.2012年7月16日]。此外观察到，雷帕霉素通过MKNK依赖性的机制激活多发性骨髓瘤细胞系和原代样本中的MKNK1激酶活性。MKNK活性的药理学抑制或者MKNK1的基因沉默会阻止雷帕霉素类似物（rapalog）诱导的c-mycIRES活性的上调。尽管单独使用的雷帕霉素对myc蛋白表达几乎没有影响，但是当与MKNK抑制剂组合时，会废除myc蛋白表达。这些数据为与mTOR抑制剂的联合治疗提供了治疗性靶向MKNK激酶的理论基础[ShiY等人,Oncogene.2012年2月27日]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化可以促进细胞增殖和存活，并且对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可能提供易于掌控的癌症治疗方案。已经在现有技术中公开了取代的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺，其可用于治疗或预防不同的疾病：WO2005/117890(A2)尤其公开了取代的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺，其用于治疗C-C趋化因子介导的病症。不存在携带在7-氨基处的吲唑或苯并噻唑酮取代基的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的实施例。CN102002044尤其公开了作为抗肿瘤剂的取代的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺。不存在携带在7-氨基处的吲唑或苯并噻唑酮取代基的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的实施例。EP1731523A1尤其公开了具有生长因子受体酪氨酸激酶抑制活性的取代的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺。不存在携带在7-氨基处的吲唑或苯并噻唑酮取代基的噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的实施例。WO2008/005303(A2)和WO2009/078999(A1)尤其公开了调节TRPV本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物或其互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物：I其中：A代表选自以下的基团：,；其中* 指示所述基团与分子的其余部分的连接点；R1a、R1b、R1c、R1d是相同的或不同的，且独立地选自R1；R1代表氢原子或卤素原子或羟基‑、氰基‑、C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C6‑环烷基‑、C4‑C8‑环烯基‑、C3‑C6‑环烷氧基‑、(3‑10元杂环烷基)‑、(3‑10元杂环烷基)‑O‑、C5‑C8‑环烯基氧基‑、(5‑10元杂环烯基)‑、(5‑10元杂环烯基)‑O‑、‑NR5aR5b、‑SCF3或‑SF5基团；其中所述C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C6‑环烷基‑、C4‑C8‑环烯基‑、C3‑C6‑环烷氧基‑、(3‑10元杂环烷基)‑、(3‑10元杂环烷基)‑O‑、C5‑C8‑环烯基氧基‑、(5‑10元杂环烯基)‑、(5‑10元杂环烯基)‑O‑基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同地或不同地取代；R2代表氢原子、卤素原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、C4‑C6‑环烯基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、3‑10元杂环烷基‑、4‑10元杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、氰基‑、‑(CH2)q‑X‑(CH2)p‑R3；其中所述C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、C4‑C6‑环烯基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、3‑10元杂环烷基‑、4‑10元杂环烯基‑、芳基‑或杂芳基‑基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同地或不同地取代；X代表键或选自以下的二价基团：‑O‑、‑S‑、‑S(=O)‑、‑S(=O)2‑、‑S(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑S(=O)‑、‑S(=O)2‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑S(=O)2‑、‑C(=O)‑、‑(NR3a)‑、‑C(=O)‑O‑、‑O‑C(=O)‑、‑C(=S)‑O‑、‑O‑C(=S)‑、‑C(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑(NR3b)‑、‑O‑C(=O)‑(NR3a)‑、‑(NR3a)‑C(=O)‑O‑；R3a、R3b是相同的或不同的，且独立地选自R3；R3代表氢原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3‑10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑；其中所述C1‑C6‑烷基‑、C3‑C6‑环烷基‑、3‑10元杂环烷基‑、芳基‑或杂芳基‑基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同地或不同地取代；或者R3与R3a或R3b一起代表3‑10元杂环烷基‑或4‑10元杂环烯基‑基团，其任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同地或不同地取代；R4代表卤素‑、羟基‑、氧代‑ (O=)、氰基‑、硝基‑、C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、卤代‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑、羟基‑C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、卤代‑C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C6‑烷基‑、R5‑O‑、‑C(=O)‑R5、‑C(=O)‑O‑R5、‑O‑C(=O)‑R5、‑N(R5a)‑C(=O)‑R5b、‑N(R5a)‑C(=O)‑NR5bR5c、‑NR5aR5b、‑C(=O)‑NR5aR5b、R5‑S‑、R5‑S(=O)‑、R5‑S(=O)2‑、‑N(R5a)‑S(=O)‑R5b、‑S(=O)‑NR5aR5b、‑N(R5a)‑S(=O)2‑R5b、‑S(=O)2‑NR5aR5b、‑S(=O)(=NR5a)R5b、‑S(=O)(=NR5a)R5b或‑N=S(=O)(R5a)R5b；R5a、R5b、R5c是相同的或不同的，且独立地选自R5；R5代表氢原子、C1‑C6‑烷基‑或C3‑C6‑环烷基‑ 基团；或者R5a和R5b、或者R5a和R5c、或者R5b和R5c一起可以形成C2‑C6‑亚烷基，其中任选地一个亚甲基可以被‑O‑、‑C(=O)‑、‑NH‑或‑N(C1‑C4‑烷基)‑ 替代；p代表0、1、2或3的整数；q代表0、1、2或3的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.06 EP 13157909.61.通式I的化合物或其盐：其中：A代表选自以下的基团：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；R1a、R1b、R1c、R1d是相同的或不同的，且独立地选自R1；R1代表氢原子或C1-C6-烷氧基-；R2代表氢原子或选自以下的基团：C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(NR3a)-；R3a选自R3；R3代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-10元杂环烷基-或芳基-；其中所述C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-10元杂环烷基-或芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R4基团相同地或不同地取代；R4代表羟基-、C1-C6-烷基-、-C(＝O)-NR5aR5b；R5a和R5b选自R5；R5代表甲基；p代表0、1、2或3的整数；q代表0、1、2或3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：A代表：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。3.根据权利要求1所述的化合物，其中：A代表：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。4.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1a代表氢原子或C1-C3-烷氧基-；R1b、R1c、R1d代表氢原子。5.根据权利要求1或4中的任一项所述的化合物，其中：R1a不代表氢原子。6.根据权利要求1所述的化合物，其中：R2代表氢原子或选自以下的基团：C3-C6-环烷基-、-(CH2)q-X-(CH2)p-R3；其中X代表键或选自以下的二价基团：-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-(NR3a)-、；R3a代表C1-C6-烷基-；其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个R4基团相同地或不同地取代；R4代表-C(＝O)-NR5aR5b。7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：6-{[2-(环丙基甲基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]氨基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(2-环丁基[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(2-环己基[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，2-苄基-N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-(甲氧基甲基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，6-[(2-环丁基[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-[(2-环己基[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)氨基]-5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，2-环己基-N-(1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，2-(环丙基甲基)-N-(1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，2-环丁基-N-(1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，2-苄基-N-(1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-[7-(1H-吲唑-5-基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]丁-1-酮，4-[7-(1H-吲唑-5-基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-N，N-二甲基丁酰胺，1-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-[7-(1H-吲唑-5-基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]丙烷-1-酮，N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，N-(1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，2-(2-苯基乙基)-N-[6-(丙烷-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基][1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，5-甲氧基-6-([1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基氨基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，6-([1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基氨基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，2-[(苄氧基)甲基]-N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，3-[7-(1H-吲唑-5-基氨基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基]-N，N-二甲基丙酰胺，N-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-(2-苯基乙基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，N-(1H-吲唑-5-基)-2-(2-苯基乙基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺，6-{[2-(2-苯基乙基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]氨基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，5-甲氧基-6-{[2-(2-苯基乙基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基]氨基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮，4-{7-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基}-N，N-二甲基丁酰胺，N，N-二甲基-7-[(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基][1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰胺，7-[(5-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N，N-二甲基[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰胺，7-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N，N-二甲基[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰胺，7-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)氨基]-N，N-二甲基[1，3]噻唑并[5，4...

【专利技术属性】
技术研发人员：U克拉尔，L沃特曼，K格拉厄姆，F皮勒，D聚尔茨勒，G凯特绍，P利瑙，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE