取代的嘧啶－５－甲酰胺２８１制造技术

本发明专利技术描述了式（Ｉ）的化合物及其药学上可接受的盐，其中可变基团如说明书所定义；它们在抑制１１βＨＳＤ１中的用途、制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的嘧啶-5-甲酰胺281本专利技术涉及化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物具有人ll-β-羟基类固 醇脱氢酶1型酶(11 β HSD1)抑制活性，因此在包括代谢综合征的疾病状态的治疗中具有价 值，可用于温血动物(如人)的治疗方法。本专利技术还涉及制备所述化合物的方法，含有所述 化合物的药物组合物以及所述化合物在制备抑制温血动物(如人)的Ili^HSDl的药物中 的用途。糖皮质激素(人的皮质醇，啮齿动物的皮质酮)是反调节激素，即，它们对抗胰 岛素的作用(Dallman MF, Strack AM，Akana SF 等人，1993 ;FrontNeuroendocrinol 14， 303-347)。它们调节涉及葡糖异生作用的肝脏酶的表达，通过从脂肪组织释放甘油(增 加的脂解)和从肌肉释放氨基酸(降低的蛋白质合成和增加的蛋白降解)而增加底物供 应。糖皮质激素在前脂肪细胞向能够储存甘油三酯的成熟脂肪细胞的分化中也是重要的 (Bujalska IJ 等人，1999 Endocrinology 140,3188-3196)。这可能在其中由“应激”诱导 的糖皮质激素与向心性肥胖(central obesity)有关的疾病状态中是关键的，向心性肥胖 本身是2型糖尿病、高血压和心血管疾病的高风险因素(Bjorntorp P &Rosmond R 2000 ； Int. J. Obesity 24，S80-S85)。现已充分确立，糖皮质激素活性并不简单地受皮质醇的分泌来控制，而且在组织 水平上还受活性皮质醇和非活性可的松通过ll-β羟基类固醇脱氢酶11 β HSDl (其活化 可的松)和11日把02(其活化皮质醇)的细胞内相互转化来控制(Sande印TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12，446-453)。使用甘珀酸(抑制 11 β HSDl 和 11 β HSD2 二者的抗溃疡药物)的治疗最初表明，该机制对于人可能重要(Walker BR等人， 1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)，甘珀酸治疗导致增加的胰岛素敏感性， 这表明IliiHSDl通过降低活性糖皮质激素的组织水平而可以很好地调节胰岛素的效果 (Walker BR 等人，1995 J. Clin. Endocrinol. Metab. 80，3155-3159)。临床上，库欣综合征与皮质醇过量有关，皮质醇过量进而与葡萄糖不耐受、向心性 肥胖(由该贮库中的前脂肪细胞分化的刺激所引起)、血脂异常和高血压有关。库欣综合征 与代谢综合征显示许多清楚的类似点。即使代谢综合征通常与过量的循环皮质醇水平无 关(Jessop DS 等人，2001 ;J. Clin. Endocrinol. Metab. 86，4109-4114)，但预期组织内的异 常高的Ili^HSDl活性将具有相同的效果。肥胖的人中显示，相比于瘦人对照，尽管具有类 似或更低的血浆皮质醇水平，但皮下脂肪中的11 β HSDl活性大大增强(Rask E等人，2001 ； J.Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。此外，与代谢综合征有关的中心脂肪(central fat)比皮下脂肪表达高得多的水平的Il^HSDl活性(Bujalska IJ等人，1997 ;Lancet 349，1210-121 。因此，在糖皮质激素、11 β HSDl和代谢综合征之间似乎存在联系。敲除IliiHSDl的小鼠显示削弱的响应禁食的糖皮质激素诱导的糖异生酶的活 化和较低的响应应激或肥胖的血浆葡萄糖水平(Kotelevtsev Y等人，1997 ;Proc. Natl. Acad. Sci USA 94，14924-14929)，这表明了抑制11 β HSDl在降低2型糖尿病的血浆葡萄糖 和肝脏葡萄糖排出量(output)中的效用。此外，这些小鼠表达抗-致动脉粥样化脂蛋白谱 (anti-atherogenic lipoproteinprofile)，具有低甘油三酯、增加的HDL胆固醇和增加的载脂蛋白AI水平(Morton NM等人，2001 J. Biol. Chem. 276，41四3_41300)。该表型归因于 增加的脂肪分解代谢的酶和PPARa的肝脏表达。另外，这表明抑制Ili^HSDl在代谢综合 征的血脂异常的治疗中的效用。代谢综合征与11 β HSDl之间的联系的最令人信服的证明来自超表达11 β HSDl的 转基因小鼠的最近研究(Masuzaki H等人，2001 ；Science 294，2166-2170)。在脂肪特异性 启动子的控制下表达时，11 β HSDl转基因小鼠具有高的脂肪皮质酮水平、向心性肥胖、胰岛 素抵抗型糖尿病、高脂血症和饮食过度。最重要的是，这些小鼠脂肪中的增加的Ili^HSDl 活性水平类似于在肥胖对象中见到的那些水平。肝脏11 β HSDl活性和血浆皮质酮水平是 正常的，然而，肝门静脉皮质酮水平增加3倍，且认为这是肝脏中代谢作用的原因。总之，现已清楚，在小鼠中可简单地通过单独在脂肪中超表达类似于肥胖人的 11 β HSDl水平的11 β HSDl来模拟完全代谢综合征。11 β HSDl组织分布广泛，并与糖皮质激素受体的分布重叠。因此，抑制11 β HSDl 可潜在地对抗糖皮质激素在许多生理/病理作用中的效果。Ili^HSDl存在于人的骨骼肌 中，糖皮质激素对抗胰岛素对蛋白质转换的合成代谢作用和葡萄糖代谢的作用在文献中有 充分描述(Whorwood CB 等人，2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86，2296-2308)。因此骨 骼肌必须是基于11 β HSDl的治疗的重要靶标。糖皮质激素也降低胰岛素分泌，这可加剧糖皮质激素诱导的胰岛素抵抗的效果。 胰岛表达ll^HSDl，甘珀酸可以抑制11-脱氢皮质酮(dehydocorticosterone)对胰岛素 释放的效果(Davani B等人，2000 J. Biol. Chem. 275,34841-34844)。因此在糖尿病的治疗 中，11 β HSDl抑制剂可以不仅在组织水平上对胰岛素抵抗起作用，而且增加胰岛素分泌本身。骨骼发育和骨功能也受糖皮质激素作用调节。11 β HSDl存在于人骨破骨细胞和成 骨细胞中，用甘珀酸治疗健康志愿者显示了骨再吸收标记物的减少，且骨形成标记物没有 变化(Cooper MS等人，2000 ；Bone 27，375-381)。抑制骨中的11 β HSDl活性可用作骨质疏 松症治疗中的保护机制。糖皮质激素还可能涉及眼的疾病，如青光眼。已经表明，11 β HSDl影响人的眼 内压，且可预期抑制Ili^HSDl来减轻与青光眼有关的增高的眼内压(Rauz S等人，2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42,2037-2042)。在啮齿动物和人的11 β HSDl与代谢综合征之间似乎均有令人信服的联系。证据 表明，特异性抑制2型肥胖糖尿病本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）化合物或其药学上可接受的盐：　　＊＊＊　（１）　　其中：　　Ｑ是Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ↑［８］）或单键；　　Ｒ↑［８］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［３－５］环烷基和Ｃ↓［３－５］环烷基甲基（其各自任选被１、２或３个氟原子取代）；　　Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基Ｃ↓［１－３］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－３］烷基、杂环基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［２－３］烯基和Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［２－３］炔基，［其各自任选在有效碳原子上被１、２或３个独立地选自以下的取代基所取代：Ｃ↓［１－３］烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（其中ｎ是０、１、２或３）、Ｒ↑［５］ＣＯＮ（Ｒ↑［５］’）－、（Ｒ↑［５］’）（Ｒ↑［５］”）Ｎ－、（Ｒ↑［５］’）（Ｒ↑［５］”）ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［５］’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ↑［５］’ＯＣ（Ｏ）－、（Ｒ↑［５］’）（Ｒ↑［５］”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］”‘）－、Ｒ↑［５］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］”）－、（Ｒ↑［５］’）（Ｒ↑［５］”）ＮＳＯ↓［２］－和任选被１、２或３个独立地选自羟基、卤素、羧基和Ｃ↓［１－３］烷氧基的取代基取代的Ｃ１－２烷基（其中Ｒ↑［５］是任选被１、２或３个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的Ｃ↓［１－３］烷基；以及　　Ｒ↑［５］’、Ｒ↑［５］”和Ｒ↑［５］”‘独立地选自氢和任选被１、２或３个独立地选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的Ｃ↓［１－３］烷基；或者Ｒ↑［５］’和Ｒ↑［５］”与它们所连接的氮原子一起形成４－７元饱和环），并且任选在有效氮上被独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烷酰基和Ｃ↓［１－４］链烷磺酰基的取代基所取代，所述Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烷酰基和Ｃ↓［１－４］链烷磺酰基各自任选被１、２或３个独立地选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羧基和氰基的取代基取代］；或者　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［８］与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环、二环或桥环体系，其任选含有１或２个独立地选自氮、氧和硫的另外环杂原子，且任选与饱和、部分饱和或不饱和的单环稠合，其中所得环体系任选在有效碳原子上被１、２或３个独立地选自Ｒ↑［９］的取代基取代，并且任选在有效氮上被独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烷酰基和Ｃ↓［１－４］链烷磺酰基的取代基取代，所述Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烷酰基和Ｃ↓［１－４］链烷磺酰基各自任选被１、２或３个独立地选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羧基和氰基的取代基取代；　　Ｒ↑［２］选自金刚烷基，其任选在有效碳原子上被１或多个独立地选自Ｒ↑［６］的取代基取代；　　Ｒ↑［３］是氢；　　Ｒ↑［４］选自氢、Ｒ↑［１０］、－ＯＲ↑［１０］、－ＳＲ↑［１０］和－ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］；　　Ｒ↑［１０］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－７］环烷基、杂环基、芳基Ｃ↓［１－３］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－３］烷基、杂环基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［２－３］烯基和Ｃ↓［３－７］环烷基Ｃ↓［２－３］炔基，［其各自任选在有效碳原子上被１、２或３个独立地选自以下的取代基取代：Ｃ↓［１－３］烷基、羟基、卤素、氧代、氰基、三氟甲基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－（其中ｐ是０、１、２或３）、Ｒ↑［１３］ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］’）－、（Ｒ↑［１３］’）（Ｒ↑［１３］”）Ｎ－、（Ｒ↑［１３］’）（Ｒ↑［１３］”）ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ↑［１３］’Ｃ（Ｏ）Ｏ－、Ｒ↑［１３］’ＯＣ（Ｏ）－、（Ｒ↑［１３］’）（Ｒ↑［１３］”）ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１３］’“）－、Ｒ↑［１３］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１３］”）－、（Ｒ↑［１３］’）（Ｒ↑［１３］”）ＮＳＯ↓［２］－和任选被１、２或３个独立地选自羟基、卤素、羧基和Ｃ↓［１－３］烷氧基的取代基取代的Ｃ↓［１－２］烷基（其中Ｒ↑［１３］是任选被１、２或３个选自羟基、卤素和氰基的取代基取代的Ｃ↓［１－３］烷基；以及　　Ｒ↑［１３］’、Ｒ↑［１３］”和Ｒ↑［１３］”‘独立地选自氢和任选地被１、２或３个独立地选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷氧基、羧基和氰基的取代基取代的Ｃ↓［１－３］烷基，或者Ｒ↑［１３］’和Ｒ↑［１３］”与它们所连接的氮原子一起形成４－７元饱和环），且任选在有效氮上被独立地选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烷酰基和Ｃ↓［１－４］链烷磺酰基的取代基取代，所述Ｃ↓［１－４］烷基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/0468362008年4月22日1.式(1)化合物或其药学上可接受的盐2.权利要求1所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是单键。3.权利要求1或2所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C3_7环 烷基和杂环基，[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取 代(；_3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、Cp3烷氧基和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、 羧基和Cu烷氧基的取代基取代的C烷基；且任选在有效氮上被独立地选自Cy烷基和 C2_4烷酰基的取代基所取代]。4.权利要求1-3中任一项所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4 是-NR11R12,且其中R11和R12如权利要求1所定义。5.权利要求4所定义的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-NHR11，且R11 选自 Ci-6焼基、C3—7环焼基、杂环基、芳基C^3焼基、杂芳基C^3焼基、C3—7环焼基C^3焼基禾口 c3_7环烷基[其各自任选在有效碳原子上被1、2或3个独立地选自Ci_3烷基、羟基、卤素、氧 代、氰基、三氟甲基、C1^3烷氧基、C1^烷基3(0)(1-(其中(1是0、1、2或；3)、R14CON(R14')-和 (R14’ ) (R14^)NC(O)-的取代基取代，(其中R14是Ch烷基，以及R14’、R14”和R14”’独立地选自氢和任选被1、2或3个独立地选自羟基、卤素、CV3烷氧 基、羧基和氰基的取代基取代的C烷基，或者R14’和R14”与它们所连接的氮原子一起形成 4-7元饱和环)，且任选在有效氮上被独立地选自CV4烷基和C2_4烷酰基的取代基取代]。6.权利要求1所定义的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下化合物4-环丙基--N-[(2s,5r)·-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺4-环丙基--N-[(2r,5s)·-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基--N-[(2r,5s)·-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺N-[(2r,5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；4-叔丁基--N-[(2r,5s)·-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]_2_吗啉-4-基-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]_2_甲基-4-丙硫基嘧啶_5_甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]_2_甲硫基-嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金刚烷基)-4-环丙基-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金刚烷基)-4-环丙基-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金刚烷基)-4-叔丁基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；N- (2-金刚烷基)-4-甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]-2，4-双(丙硫基)嘧啶-5-甲酰胺；2- 二甲基氨基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺；4- 二甲基氨基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲酰胺； {(3S)-l-[5-(环己基氨基甲酰基)-4-(丙硫基)嘧啶-2-基]哌啶_3_基}乙酸； N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基_4_丙硫基嘧啶_5_甲酰胺； N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]-4-甲基氨基_2_丙硫基嘧啶_5_甲酰胺； 2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基吗啉-4-基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-4-丙硫基 嘧啶-5-甲酰胺；4- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基吗啉-4-基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-丙硫基 嘧啶-5-甲酰胺；4- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-丙硫基嘧啶-5-甲 酰胺；2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-4-丙硫基嘧啶-5-甲 酰胺；2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-N- (2-金刚烷基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； N- (2-金刚烷基)-2- (4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-丙硫基-嘧啶-5-甲酰胺； N-(2-金刚烷基)-2-W-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-4-丙硫基-嘧啶-5-甲 酰胺；4-环戊基-N-[( ，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[(2s, 5r) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_吗啉-4-基-4-丙氧基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-[(3R)-四氢呋喃_3_基氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丙基-2-[(3 -四氢呋喃_3_基]氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；N-[( ，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2，4-二吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]_2_甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]_2_甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺； 4-环丙基-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-硫代吗啉_4_基嘧啶-5-甲酰胺 4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代_1，4_噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2-(1,1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环己基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-硫代吗啉_4_基嘧啶-5-甲酰胺 4-环丙基-2- (2，6- 二甲基吗啉-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺；2-(环丁基氨基)-4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2-(环丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 2-(环戊基氨基)-4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N-[ Qr，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]_2_[ (1S，4 -2-氧杂-5-氮杂双环 [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2-( 二甲基氨基)-N-[ Qr As)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-2- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2-[ (2R, 6R) -2,6- 二甲基吗啉_4_基]-N-[ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ (异丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ [ (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-[ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ (四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2- [ (1，1- 二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2- -甲基磺酰基哌嗪基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-[ Qr As)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丙基-2-( {2-K2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]乙基}氨基)-N_“2r，k)-5-轻 基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ {[2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 氨基}嘧啶-5-甲酰胺；2-(环丁氧基)-4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-异丙氧基嘧啶_5_甲酰胺； 2-(环戊氧基)-4-环丙基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丙基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺；(4-环丙基-2-吗啉代嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)甲酮1-(4- (4-环丙基-5- (3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 乙酮；(4-环丙基-2-( QS，6R)-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶-5-基)(3-(吡啶-3-基)吡咯 烷-1-基)甲酮；4-环丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2-(1-氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基-2-(1,1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-4-环丁基-N-[Qr，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺；2-氮杂环丁烷-1-基-4-环丁基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-2-( 二甲基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-2-(环丙基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-2- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-N- [ (2r，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-2-[ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_ 基]-N-[ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷 _2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ (异丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ [ (2-羟基-1，1- 二甲基乙基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-[ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ (四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2r，5s)-5-羟基金刚烷-2-基]4-环丁基-2-(环丁基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-2- [ (3R，5S) -3，5- 二甲基哌嗪 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷 _2_ 基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-[ Qr As)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基-2- [ (2R, 6R) -2，6- 二甲基吗啉 _4_ 基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷 _2_ 基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-2-(环戊基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N-[ Qr，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]_2_[ (1S，4 -2-氧杂-5-氮杂双环 [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环丁基_2-[ (1，1- 二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环丁基-2-(环戊氧基)-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-异丙氧基嘧啶_5_甲酰胺； 4-环丁基-2-(环丁氧基)-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环丁基-N-K2r，k)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]_2_丙-2-基氧基嘧啶-5-甲酰胺； 2-环丁氧基-4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-2-环戊氧基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Os，5r)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-硫代吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-(1-氧代_1，4_噻嗪烷-4-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-2-(1,1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲氧基嘧啶_5_甲酰胺； 4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基氨基嘧啶_5_甲酰胺； 4-环戊基-2- [ (2S, 6R) -2,6- 二甲基吗啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qr，5s)-5-羟基金刚烷_2_基]_2_[ (1S，4 -2-氧杂-5-氮杂双环 [2. 2. 1]庚-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ (丙-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-2-(环丙基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2- [ (3S) _3_甲基吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-2- [ (2S, 6S) -2,6- 二甲基吗啉_4_基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2- [4- (2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]8嘧啶-5-甲酰胺；2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2- (3-氧代-4-丙-2-基哌嗪-1-基) 嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-甲基_3_氧代哌嗪-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-2-(环丁基氨基)-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-2-(环戊基氨基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲 酰胺；4-环戊基羟基金刚烷-2-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-2-二甲基氨基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-2- [ (3S，5R) -3，5- 二甲基哌嗪基]-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基] 嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-4-环戊基-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基_2-[ (1，1- 二氧代四氢噻喃-4-基)氨基]-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚 烷-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qr As)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]-2- (2-羟乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； 4-环戊基-N-[ Qr，5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_[ (1-羟基-2-甲基丙_2_基)氨 基]嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]_2_(噁烷-4-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-K2rjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[3-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ [ [ (3R)-四氢呋喃_3_基]氨基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[ Qrjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2- -甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]_2_ [ [ (3S)-四氢呋喃_3_基]氨基] 嘧啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-K2rjs)-5-羟基金刚烷-2-基]-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-2- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-N- [ (2r, 5s) -5-羟基金刚烷_2_基]嘧 啶-5-甲酰胺；4-环戊基-N-[(2r，5s)-5-羟基三环[3. 3. 1. 13，7]癸-2-基]-2-[ (2-吗啉-4-基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·L·吉尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE