波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种波生坦药物关键中间体２－氰基嘧啶的制备工艺。它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和Ｎ，Ｎ’－二甲基乙二胺为组合催化剂，２－溴嘧啶和氰化钠在氮气保护下在１００～１５０℃反应２０～４８小时，随后过滤，滤液水洗，干燥，浓缩，用石油醚重结晶分离得到２－氰基嘧啶。２－溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为１∶１．０～２．０；碘化亚铜的用量为２－溴嘧啶的５～３０％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的１．５～３摩尔当量；Ｎ，Ｎ’－二甲基乙二胺的用量为２－溴嘧啶的１～１．５摩尔当量。本发明专利技术与已有的合成方法相比，具有以下优点：１）反应条件温和；２）反应工艺流程短；３）使用廉价的试剂；４）投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种波生坦药物关键中间体2-氰基嘧啶的制备工艺。
技术介绍
波生坦(Bosentan)是由瑞士Actelion公司开发的新型非肽类、非选择性内皮素受体拮抗剂，于2001年经FDA批准在美国上市。主要用于治疗肺动脉高压。2-氰基嘧啶是合成波生坦的一个关键中间体。文献报道的关于2-氰基嘧啶的合成路线主要有以下3条。路线一Pharm.Bull.(Tokyo)，1955，3(1)173-174以2-嘧啶磺酸钠为原料，以氰化钾为亲核试剂，经加热反应生成目标化合物，操作简单，但收率很低，仅为20％。路线二J.Am.Chem.Soc.1959，81(4)905-906以氯化三甲基嘧啶-2-铵为原料，以氰化钾为亲核试剂，在乙酰胺中反应生成目标化合物；操作比较复杂，反应时间长，同时收率也只有40％。路线三Monatsh，1956，87(3)526-536以氯化三甲基嘧啶-2-铵为原料，以四乙基氰基铵为亲核试剂，在二氯甲烷中反应生成目标化合物；操作简单，反应条件温和，但亲核试剂四乙基氰基铵不易购得，且价格十分昂贵，在实验室中制备四乙基氰基铵需采用离子交换柱，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种波生坦药物关键中间体２－氰基嘧啶的制备工艺，其特征在于它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和Ｎ，Ｎ’－二甲基乙二胺为组合催化剂，２－溴嘧啶和氰化钠在氮气保护下在１００～１５０℃反应２０～４８小时，随后过滤，滤液水洗，干燥，浓缩，用石油醚重结晶分离得到２－氰基嘧啶。２－溴嘧啶和氰化钠的摩尔当量比例为１∶１．０～２．０；碘化亚铜的用量为２－溴嘧啶的５～３０％摩尔当量；碘化钾的用量为碘化亚铜的１．５～３摩尔当量；Ｎ，Ｎ’－二甲基乙二胺的用量为２－溴嘧啶的１～１．５摩尔当量，反应式为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶，林旭锋，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]