一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法，一种TPI‑287中间体A的制备方法，本发明专利技术从原料10‑脱乙酰基巴卡亭III(又称10‑DAB)的起始步骤入手，首先保护了10‑DAB的C‑7位羟基，然后进行选择性氧化反应，得到了TPI‑287中间体A，为后续步骤提供了良好的基础，解决了中间体收率低且纯化困难等问题，本发明专利技术提供的制备方法反应步骤较为简单，反应条件可控，反应原料廉价易得，而且具有较高的收率，适合规模化大生产。本发明专利技术制备的TPI‑287中间体A作为合成TPI‑287的关键中间体，可进一步用于制备具有抗癌活性的潜在抗癌药物TPI‑287。

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法
本专利技术属于药物化合物及其中间体合成
，涉及一种紫杉烷类化合物及其中间体的制备方法，尤其涉及一种TPI-287及其中间体的制备方法。
技术介绍
紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，而紫杉醇作为这类化合物的明星分子，最初也是从植物中提取后纯化得到的。随着紫杉烷类化合物的增多，对已发现的化合物进行结构改造，以提高生物活性、降低毒副作用，寻找疗效、耐受性更好、吸收更容易的类似物成为新的研究热点。TPI-287，分子式为C46H63NO15，具有式A所示结构。TPI-287是继紫杉醇(Paclitaxel)、多西他赛(Docetaxel)、卡巴他赛(Cabazitaxel)后的第三代紫杉烷类抗癌药，可用于对多种药物产生耐药性的顽固性实体瘤的治疗，目前正处于临床研究阶段。近三十年来，世界癌症发病率以年均3％～5％的速度递增，癌症已成为人类第一位死因，如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。与紫杉醇、多西他赛等紫杉烷类抗癌药一样，TPI-287具有促进微管蛋白聚合，稳定微管并抑制其解聚的特性。体外细胞实验研究发现，TPI-287可以对乳腺癌、子宫癌及非小细胞肺癌等细胞系产生抑制作用，起到与其它紫杉烷类及大环内酯类抗癌药物类似的疗效。TPI-287在特定的动物肿瘤移植模型中表现出抑制肿瘤生长的特性，其优势在于，TPI-287有能力避开普通的抗药机制，具有更好的耐药性，还可渗透通过血-脑屏障，渗透中枢神经系统。TPI-287作为治疗多发性实体瘤耐药的换代产品，其市场前景广阔。目前，关于TPI-287的合成方法报道较少，通常都是10-脱乙酰基巴卡亭III(又称10-DAB)作为起始原料，进行后续合成的，得到目标化合物TPI-287的，但往往存在中间体收率低且纯化困难，最终造成母环10-DAB的利用率低，成本高，不适用于工业化生产；或是其他反应物结构复杂，副反应多，影响收率，导致侧链使用量大，不利于节约成本等等问题。因此，通过对TPI-287及其中间体化合物的合成方法进行研究，为TPI-287的合成提供不同的可能性，得到更适用于工业化生产的TPI-287及其中间体的合成方法具有重要的意义，也是领域内具有前瞻性的生产企业和一线研究人员亟待解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种TPI-287及其中间体的制备方法，本专利技术提供的制备方法反应步骤较为简单，反应条件可控，反应原料廉价易得，而且具有较高的收率，适合规模化大生产。本专利技术提供了一种TPI-287中间体A的制备方法，包括以下步骤：1)在有机碱的作用下，将10-脱乙酰基巴卡亭III与羟基保护剂进行缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物；所述10-脱乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的结构；其中，R为羟基保护基；2)在氧化剂的作用下，将上述步骤得到的式(II)所示结构的化合物进行氧化反应，得到TPI-287中间体A；所述TPI-287中间体A具有式(III)所示的结构；其中，R为羟基保护基。优选的，所述有机碱包括吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或多种；所述羟基保护剂包括氯甲酸三氯乙酯和/或硅醚类保护剂；所述10-脱乙酰基巴卡亭III与所述羟基保护剂的摩尔比为1：(1～2)；所述10-脱乙酰基巴卡亭III与所述有机碱的摩尔比为1：(3～8)；所述缩合反应的温度为20～40℃；所述缩合反应的时间为20～30h。优选的，所述氧化反应包括Dess-Martin氧化、TPAP-NMO氧化、TEMPO氧化、Swern氧化、Oppenauer氧化、Moffatt-Pfitzner氧化、Sarett氧化或Corey-Kim氧化；所述氧化剂包括Dess-Martin氧化剂、TPAP/NMO氧化剂、TEMPO、DMSO、(CH3)2CO、PCC氧化剂、无水氯化铜和醋酸铜中的一种或多种；所述式(II)所示结构的化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：(1.2～5)；所述氧化反应的温度为0～30℃；所述氧化反应的时间为0.5～10h。本专利技术提供了一种TPI-287中间体B的制备方法，包括以下步骤：A)将上述技术方案任意一项所述的TPI-287中间体A和还原剂在有机溶剂中进行选择性还原反应，得到式(IV)所示结构的化合物；其中，R为羟基保护基；B)在有机碱的作用下，将上述步骤得到的式(IV)所示结构的化合物和乙酰化试剂经过乙酰化反应后，得到式(V)所示结构的化合物；其中，R为羟基保护基；C)在酸性条件下，将式(V)所示结构的化合物脱保护后，得到TPI-287中间体B；所述TPI-287中间体B具有式(VI)所示的结构；优选的，所述还原剂包括NaBH4、LiBH4和LiAlH4中的一种或多种；所述TPI-287中间体A与所述还原剂的摩尔比为1：(2～3)；所述有机溶剂包括甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种；所述还原反应的温度为-10～30℃；所述还原反应的时间为0.5～5h。优选的，所述有机碱包括吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或多种；所述式(IV)所示结构的化合物与所述有机碱的摩尔比为1：(2～5)；所述乙酰化试剂包括乙酰氯、乙酸酐和冰乙酸中的一种或多种；所述式(IV)所示结构的化合物与乙酰化试剂的摩尔比为1：(2～3)；所述乙酰化反应的温度为-20～25℃；所述乙酰化反应的时间为10～30h。优选的，所述酸性条件由HF-TEA、HF-Pyr、CF3COOH、PTSA和CSA中的一种或多种提供；所述酸性条件为pH值小于等于4；所述脱保护的时间为3～20h；所述脱保护的温度为20～60℃。本专利技术提供了一种TPI-287中间体C的制备方法，包括以下步骤：将上述技术方案任意一项所述的TPI-287中间体B、式(VII)所示结构的化合物和有机酸进行反应后，得到TPI-287中间体C；所述TPI-287中间体C具有式(VIII)所示的结构；9、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸包括CSA、PTSA和TFA中的一种或多种；所述TPI-287中间体B、所述式(VII)所示结构的化合物与有机酸的摩尔比为1：(5～10)：(0.05～0.1)；所述反应的时间为2～8h；所述反应的温度为-20～30℃。本专利技术还提供了一种TPI-287的制备方法，包括以下步骤：将上述技术方案任意一项所述的TPI-287中间体C经过偶联和脱保护后，得到TPI-287。本专利技术提供了一种TPI-287中间体A的制备方法，包括以下步骤，首先在有机碱的作用下，将10-脱乙酰基巴卡亭III与羟基保护剂进行缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物；所述10-脱乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的结构；其中，R为羟基保护基；然后在氧化剂的作用下，将上述步骤得到的式(II)所示结构的化合物进行氧化反应，得到TPI-287中间体A；所述TPI-287中间体A具有式(III)所示的结构；其中，R为羟基保护基。与现有技术相比，本专利技术针对现有的TPI-287的合成过程中，存在中间体收率低且纯化困难，以及其他反应物结构复杂，副反应多，影响收率等问题，本专利技术从原料10-脱乙酰基巴卡亭III(又称本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种TPI‑287中间体A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在有机碱的作用下，将10‑脱乙酰基巴卡亭III与羟基保护剂进行缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物；所述10‑脱乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的结构；

【技术特征摘要】
1.一种TPI-287中间体A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在有机碱的作用下，将10-脱乙酰基巴卡亭III与羟基保护剂进行缩合反应，得到式(II)所示结构的化合物；所述10-脱乙酰基巴卡亭III具有式(I)所示的结构；其中，R为羟基保护基；2)在氧化剂的作用下，将上述步骤得到的式(II)所示结构的化合物进行氧化反应，得到TPI-287中间体A；所述TPI-287中间体A具有式(III)所示的结构；其中，R为羟基保护基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱包括吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或多种；所述羟基保护剂包括氯甲酸三氯乙酯和/或硅醚类保护剂；所述10-脱乙酰基巴卡亭III与所述羟基保护剂的摩尔比为1：(1～2)；所述10-脱乙酰基巴卡亭III与所述有机碱的摩尔比为1：(3～8)；所述缩合反应的温度为20～40℃；所述缩合反应的时间为20～30h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应包括Dess-Martin氧化、TPAP-NMO氧化、TEMPO氧化、Swern氧化、Oppenauer氧化、Moffatt-Pfitzner氧化、Sarett氧化或Corey-Kim氧化；所述氧化剂包括Dess-Martin氧化剂、TPAP/NMO氧化剂、TEMPO、DMSO、(CH3)2CO、PCC氧化剂、无水氯化铜和醋酸铜中的一种或多种；所述式(II)所示结构的化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：(1.2～5)；所述氧化反应的温度为0～30℃；所述氧化反应的时间为0.5～10h。4.一种TPI-287中间体B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将权利要求1～3任意一项所述的TPI-287中间体A和还原剂在有机溶剂中进行选择性还原反应，得到式(IV)所示结构的化合物；其中，R为羟基保护基；B)在有机碱的作用下，将上述步骤得到的式(IV)所示结构的化合物和乙酰化试剂经过乙酰化反应后，得到式(V)所示结构的化合物；其中，R为羟基保护基；C...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭钦园，蔡琴，吴秋强，姚全兴，
申请(专利权)人：重庆泰润制药有限公司，重庆惠源医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50