本发明专利技术提供了7-烷氧基防己诺林碱衍生物或其在药学上可接受的盐在制备GSK-3β抑制剂以及在治疗和改善抑郁症状中的新用途。具有式(I)结构化合物1-8在细胞和整体动物水平均显示了促进糖原合成激酶-3β(GSK-3β)磷酸化，进而抑制其活性的作用；动物实验结果发现，化合物1-8可通过增强5-HT1A受体和褪黑素受体功能，抑制5-HT2A受体功能，抑制GSK-3β活性，改善绝望、快感丧失、焦虑及睡眠障碍等抑郁症状。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及7-烷氧基防己诺林碱类化合物的新用途，尤其是其在制备治疗和改 善抑郁症的药物中的用途，属于医药领域。
技术介绍
7-烷氧基防己诺林碱类化合物（式（I)结构所述）中，粉防己碱（又称汉防己甲 素，tetrandrine)、防己诺啉碱（7-去甲基粉防己碱，又称汉防己乙素，fangchinoline)、小 檗胺（12-去甲基粉防己碱，商品名：升白胺，berbamine)以及5-溴粉防己碱（商品名：溴 泰君，5-bromotetrandrine)的研究较多；其中，粉防己碱、防己诺林碱和小檗胺属于天然 产物，而5-溴粉防己碱为半合成品。 现有技术已知，小檗胺用途包括：止痒（KR2006000127-A，KR1126592-B1);抗骨 质酥松（CN1357346-A);抗耐氯喹疟原虫（JP2000143523-A);抗肠出血性大肠杆菌感染 (JP2000080039-A);抑制NF-κΒ，治疗炎症，自身免疫性疾病及病毒性疾病（EP931544-A3， EP931544-A1，EP931544-A2);治疗支气管哮喘、类风湿性关节炎或湿疹（JP6211661-A);抗 四型疱疹病毒（JP4099723-A);促进头发生长、止痒去头屑（JP1061413-A，JP93029325-B); 治疗癌症放疗和化疗所引起的白细胞减少症（CN1911277-A，CN100425252-C);抗 肿瘤（W02014048377-A1，CN2011104535721，CN2008101634386,W02012031563-A1， CN102712654-A，EP2615092-A1，W02012025054-A1，CN102712655-A，US2013158068-A1); 治疗白血病（TO2013026373-A1)、白内障（CN961206071，CN1181932-A);也可用于治疗肺 结核、矽肺、肿瘤、高血压、心肌缺氧缺血、心律失常（CN103012421-A)以及冠状动脉疾病 (KR2007113532-A，KR817932-B1)。小檗胺的12-0-取代衍生物具有良好的抗肿瘤活性（US2010298369-A1，US8722698-B2)。例如12-0-乙基-小檗胺具有抗白血病活性【XieJWetal.，Berbamine derivatives：Anovelclassofcompoundsforanti-leukemiaactivity.EurJMed Chem，2009,44 :3293-3298】 ；12-0-(4-乙氧基丁基）-小檗胺（EBB)为钙调素拮抗剂，具有 抑制人体肿瘤细胞侵袭转移的作用（CN1810247A，CN2005100131598)。 现有技术文献报道，粉防己碱具有消炎、镇痛、抗风湿、抗肿瘤、抗矽肺、降血压、抗 心率失常等广泛的药理作用。早年用于治疗风湿痛、关节痛、神经痛；亦适用于单纯性矽 肺I、II、III期及各期煤矽肺的治疗；与小剂量放射合并，用于肺癌的治疗。粉防己碱可抑 制肿瘤生成（CN02159424.4);增强氟喹诺酮类药效（CN201210061015.X);抑制TOGF诱导 的肝星状细胞（HSC)的迁移（CN201110274644. 6);抗真菌生物被膜（CN201210069018. 8); 与三氧化二砷联合使用，可以降低三氧化二砷毒性，增强其效果（CN200810177336.X)。现 今，粉防己碱不仅有口服片剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂等普通剂型，还可制成眼用制剂 (CN200410093862.X)。另外，将其制成脂质体、微球等新型给药系统的研究也不断出现。 5 -溴粉防己碱是以粉防己碱为先导物进行结构修饰、活性筛选改造而成的一 种新型的抗肿瘤药增敏剂，对荷瘤耐药肿瘤裸鼠抑瘤率达40%，在多药耐药的P388/adr细胞中对长春新碱有明显的增敏作用，体内外实验表明，5-溴粉防己碱抑制P-糖蛋白 (P-glycoprotein)高度表达而逆转多药耐药，从而增强耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性 【Jin J et al. , Reversal of multidrug resistance of cancer through inhibition of P-glycoprotein by 5-bromotetrandrine. Cance r Chem Phar macol,2005,55(2)： 179-188】。 5-氯代汉防己甲素（化合物1)、5_溴汉防己甲素、5,14-二溴汉防己甲素（化合 物2)、7_丙氧基汉防己乙素（化合物6)、7_正丁氧基汉防己乙素（化合物7)、7_异丙氧基 汉防己乙素（化合物8)、7_异丁氧基汉防己乙素、7-丙酰氧基汉防己乙素、7- 丁酰氧基汉 防己乙素等衍生物具有逆转多药耐药作用（ZL00113166.4);汉防己甲素、5-氯汉防己甲素 (化合物1)、5_溴汉防己甲素及5,14-二溴汉防己甲素（化合物2)可增强抗感染药物效应 (CN200910036825. 8) 〇 7-乙氧基-汉防己乙素（化合物3, YH-200)是由汉防己乙素7位乙氧基取代而 合成的（J63179878A)。据报道，7-乙氧基汉防己乙素具有舒张WKY大鼠和自发性高血压大 鼠（SHR)大鼠胸主动脉平滑肌的的作用【Matsumura M et al. , Pharmacologic Analysis of 7-〇-Ethy1-fangchino 1ine-Induced Vasodilation Properties in Isolated Perfused Common Carotid Arteries of ffistar Kyoto Rats and Spontaneously Hypertensive Rats. Chem Pharm Bull，1991，39(10) :2691-2695】和降低SHR大鼠血压的 效应【Kato T et al. , Evaluation of the Long-Lasting Antihypertensive Action of 7-〇_Ethylfangchinoline. Jpn J Pharmacol，1994,66 :35_46】;另据报道，7-乙氧基-汉防 己乙素（化合物3，YH-200)、7-丙氧基汉防己乙素（化合物6)、7_正丁氧基汉防己乙素（化 合物7)及7-异丙氧基汉防己乙素（化合物8)对脑卒中自发性高血压大鼠（SPSHR)具有 降压作用【Kawashima K et al. , Structure and hypotensive activity relationships of tetrandrine derivatives in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Gen Pharmacol，1990,21(3) :343-347】。 已有专利公开了粉防己碱在制备用于预防、缓解和/或治疗抑郁症的新 用途（高杉等，CN102274227A)，并有相关文献报道【Gao S et al·，Tetrandrine ex本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)所示7‑烷氧基防己诺林碱类化合物及药学上可接受的衍生物在制备治疗和改善神抑郁症的药物组合物中的用途。其中，R1可选自‑CnH2n+1或乙酰基，n大于等于1；或n优选大于等于2；或n更优选自2、3、4；R1进一步优选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；其中，R2可选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或酰基；X1，X2，X3和X4可以相同或不同，并且各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、甲氧基；同时，包括C(1)和C(1′)为RR、SS、1S1′R、1R1′S构型和立体异构体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张永鹤，张雪琼，盛兆福，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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