本发明专利技术公开了一种贝那普利关键中间体Ｓ－氨基物的合成方法：所述的方法包括以下步骤：（１）氨化反应：在密闭反应容器中，如式（Ⅱ）所示的３－溴－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂－１－乙酸叔丁酯在铜盐催化剂和有机溶剂存在下，通入氨气至反应压力为２．０ＭＰａ～５．０ＭＰａ，混匀，升温至５０～１２０℃反应１～５小时，反应结束后，反应液后处理得到（Ｓ，Ｒ）构型的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂－１－乙酸叔丁酯；（２）拆分反应：步骤（１）所得在氨基酸类拆分剂和拆分溶剂中，在３０～７０℃的反应温度下搅拌反应０．５～８小时，反应结束后，反应产物分离处理得到光学纯的（Ｓ）－３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂－１－乙酸叔丁酯。本发明专利技术采用铜盐为催化剂，在常中压下进行氨化反应，转化率高，污染小。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种贝那普利关键中间体的合成方法，更进一步来说，本专利技术涉及一种(8)-3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩-1-乙酸叔丁酯的合成方法。(二)
技术介绍
心血管疾病是人类最为常见的一类疾病。据世界卫生组织报告， 心血管疾病是当今世界人口的第一大死因。1999年全球死于心血管疾 病人数为1697万人，占世界总死因的30.3%。目前，临床上常用的治 疗高血压的药物有四类利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制 剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂。盐酸贝那普利(BenazeprilHydrochloride)是由瑞士诺华制药公司研 发的一个口服长效、无巯基的血管紧张素转换酶(Angiotensin Converting Enzyme，以下简称ACE)抑制剂。1982年8月5日申请了欧 洲专利(EP72352)， 1990年首次在丹麦上市，随后在美国、日本、德 国、法国等几十个国家上市销售。本品是前药，在体内转化成活性代 谢物苯那普利拉(Benazeprilat)。它有利于阻断ACE活性，从而减少血 管紧张素II的形成，降低血管阻力。此药对血压正常者的血压和心率 影响较小，它对ACE的抑制活性大于同等用量的依那普利。亦被批准 用于治疗心力衰竭，作为洋地黄和利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人的辅助治疗。2000年，其全球销售额列为抗高血压药物的第二位。S，S-构型的贝那普利作用最强，所以寻找一种合成高光学纯度， 而且廉价的制备方法成为急需解决的问题。而(S)-3-氨基-2,3,4,5-四氢 _2-氧-1//-1-苯并氮杂章-1-乙酸叔丁酯是生产贝那普利的关键中间体， 其结构如式(I)所示。COOBu-t美国专利US4575503中，3-氯-2,3，4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩 经叠氮化、烃化、氢化，然后拆分得到8构型的3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-17/d-苯并氮杂罩-l-乙酸乙酯。该专利中使用了易爆物叠氮化钠，危险性高，不易工业化。中国专利CN1844102中，3-溴-2，3，4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩与邻苯二甲酰亚胺反应，然后水解，用L-酒石酸拆分得S构型的 3-氨基-2,3,4，5-四氢-2-氧-l/M-苯并氮杂罩-l-乙酸。该专利原子经济 性不好，产生大量副产物邻苯二甲酸，而且成本较高。<formula>formula see original document page 8</formula>拆分专利GB2103614中，采用昂贵的手性原料，经烃化、羰基还原， 然后脱除叔丁酯合成得到S构型的3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯 并氮杂罩-l-乙酸乙酯。HC1本专利技术提供一种简便有效的合成(S)-3-氨基-2，3,4,5-四氢-2-氧 -lH-l-苯并氮杂章-l-乙酸叔丁酯的制造方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种简便有效的(S)-3-氨基 -2，3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩-1-乙酸叔丁酯的合成方法，得到高光学纯度的产品。本专利技术采用的技术方案如下一种贝那普利关键中间体S-氨基物的合成方法，所述的方法包括以下步骤(1)氨化反应在密闭反应容器中，如式(II)所示的3-溴-2,3,4，5-四氢-2-氧-l界l-苯并氮杂罩-l-乙酸叔丁酯在铜盐催化剂和 有机溶剂存在下，通入氨气至反应压力为2.0MPa 5.0MPa，混匀， 升温至50 12(TC反应1 5小时，反应结束后，反应液后处理得到 如式(III)所示的(S,R)构型的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1&1-苯并 氮杂章-l-乙酸叔丁酯；(2)拆分反应步骤(1)所得如式(III)所 示的(S,R)构型的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂章-1-乙酸 叔丁酯，在氨基酸类拆分剂和拆分溶剂中，在30 7(TC的反应温度 下搅拌反应0.5 8小时，反应结束后，反应产物分离处理得到如式(I) 所示的光学纯的(S)-3-氨基-2,3，4,5-四氢-2-氧-l界l-苯并氮杂章-l-乙 酸叔丁酯；所述的铜盐催化剂为下列之一醋酸铜、硫酸铜、氯化铜 或溴化铜；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或叔丁基 甲醚；所述氨基酸类拆分剂为苄氧羰基(CBZ)保护的a-氨基酸衍生 物或叔丁氧羰基(BOC)保护的a-氨基酸衍生物；所述拆分溶剂选自 C1 C12的醇、C1 C12的脂肪烃或C2 C8的酯。本专利技术所述的反应式可表示如下:(II) (III) (工)本专利技术所述的氨化反应中，铜盐催化剂为醋酸铜、硫酸铜、氯化 铜或溴化铜，优选醋酸铜或溴化铜。铜盐催化剂的用量为3-溴-2,3，4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩-1-乙酸叔丁酯质量的1 10%，优选1~5%。本专利技术所述的氨化反应中，有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正 丁醇或叔丁基甲醚，优选为乙醇、甲醇或异丙醇，最优选为乙醇。有机溶剂的用量以3-溴-2，3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂章-1-乙酸叔丁 酯的质量计为6~15ml/g，优选为8 12ml/g。本专利技术所述氨化反应的反应压力为2.0MPa 5.0MPa，优选 3.0MPa 5.0MPa。本专利技术所述氨化反应温度为50 120°C ，优选50~80°C 。 本专利技术所述氨化反应时间是1~5小时，优选2~3小时。 本专利技术所述的氨化反应中，反应液后处理步骤为反应结束后， 反应液过滤，得滤饼和滤液，滤液蒸馏除去反应溶剂，剩余物用乙酸 乙酯重结晶，得到如式(III)所示的(S,R)构型的3-氨基-2，3,4，5-四氢-2-氧-l/M-苯并氮杂罩-l-乙酸叔丁酯。所述滤饼洗涤、干燥后可 回收铜盐催化剂。较为具体的，推荐所述的氨化反应按照以下步骤进行密闭反应 容器中加入如式(II)所示的3-溴-2,3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩 -1-乙酸叔丁酯、铜盐催化剂和乙醇，通入氨气至反应压力为3.0MPa 5.0MPa，常温搅拌l小时，然后升温至50 80。C反应2 3小时，反 应结束后，反应液过滤，滤液蒸馏除去反应溶剂，剩余物用乙酸乙酯 重结晶，得到如式(III)所示的(S,R)构型的3-氨基-2,3,4,5-四氢-2-氧-1//-1-苯并氮杂罩-1-乙酸叔丁酯；所述的铜盐催化剂为下列之一 醋酸铜或溴化铜；铜盐催化剂的用量为3-溴-2,3,4,5-四氢-2-氧-m—-1-苯并氮杂罩-l-乙酸叔丁酯质量的1~5°/。；乙醇的用量以3-溴-2,3，4,5-四氢-2-氧-1-苯并氮杂罩-1//-1-乙酸叔丁酯的质量计为8 12ml/g。本专利技术所述的拆分反应中，氨基酸类拆分剂为苄氧羰基(CBZ) 保护的a-氨基酸衍生物或叔丁氧羰基(BOC)保护的(x-氨基酸衍生 物，优选苄氧羰基-苯丙胺酸、叔丁氧羰基-苯丙胺酸、苄氧羰基-脯氨 酸、叔丁氧羰基-脯氨酸、苄氧羰基-谷氨酸、叔丁氧羰基-谷氨酸、苄 氧羰基-缬氨酸、叔丁氧羰基-缬氨酸、苄氧羰基-苏氨酸或叔丁氧羰基 -苏氨酸，更优选为苄氧羰基-苯丙胺酸、苄氧羰基-脯氨酸、叔丁氧羰 基-谷氨酸或苄氧羰基-缬氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种贝那普利关键中间体Ｓ－氨基物的合成方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：（１）氨化反应：在密闭反应容器中，如式（Ⅱ）所示的３－溴－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂＊－１－乙酸叔丁酯在铜盐催化剂和有机溶剂存在下，通入氨气至反应压力为２．０ＭＰａ～５．０ＭＰａ，混匀，升温至５０～１２０℃反应１～５小时，反应结束后，反应液后处理得到如式（Ⅲ）所示的（Ｓ，Ｒ）构型的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂＊－１－乙酸叔丁酯；（２）拆分反应：步骤（１）所得如式（Ⅲ）所示的（Ｓ，Ｒ）构型的３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂＊－１－乙酸叔丁酯，在氨基酸类拆分剂和拆分溶剂中，在３０～７０℃的反应温度下搅拌反应０．５～８小时，反应结束后，反应产物分离处理得到如式（Ⅰ）所示的光学纯的（Ｓ）－３－氨基－２，３，４，５－四氢－２－氧－１Ｈ－１－苯并氮杂＊－１－乙酸叔丁酯；所述的铜盐催化剂为下列之一：醋酸铜、硫酸铜、氯化铜或溴化铜；所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇或叔丁基甲醚；所述氨基酸类拆分剂为苄氧羰基保护的α－氨基酸衍生物或叔丁氧羰基保护的α－氨基酸衍生物；所述拆分溶剂选自Ｃ１～Ｃ１２的醇、Ｃ１～Ｃ１２的脂肪烃或Ｃ２～Ｃ８的酯； ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，夏建胜，苏为科，边高峰，倪恩魏，王小霞，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江昌明药业有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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