抑制碳酸酐酶Ⅱ的磺胺类化合物及合成方法与用途技术

本发明专利技术涉及抑制碳酸酐酶ＩＩ的磺胺类化合物及合成方法与用途，该化合物具有下述结构：本发明专利技术的合成路线经济、合理且资源利用度高。合成方法简便、易行，更适合大规模的工业化生产。本发明专利技术以原核细胞表达的人碳酸酐酶ＩＩ（Ｈｕｍａｎ?Ｃａｒｂｏｎｉｃ?Ａｎｈｙｄｒａｓｅ?ＩＩ，ｈＣＡ?ＩＩ）为酶源，建立了体外碳酸酐酶抑制剂筛选模型。本发明专利技术的化合物对人碳酸酐酶ＩＩ的活性具有抑制作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抑制碳酸酐酶Ii的磺胺类化合物及合成方法与用途。
技术介绍
高原地区约占我国国土面积的26%，多属战略要地，主要集中在青海、新疆和西藏 地区。随着高原经济建设和旅游业的迅速发展以及中印边界紧张局势的加剧，进入高原地 区的人群(含部队)越来越多。急性高原反应是由平原进入高原(海拔> 2500m)或由高原 进入更高海拔地区时的常见病和多发病，发病率达50% 70%。特点是发病急，发展快，发 病机制目前不明，如治疗不及时往往危及生命。高原低氧等因素引起的急性高原反应，已经 成为威胁高原经济建设从业人员、高原部队官兵身体健康和劳动能力的关键问题。实践证 明，平原人在由平原进入高原的过程中阶梯习服复合适应性体格锻炼是促进高原习服、预 防急性高原反应最有效的措施。然而，绝大多数进入高原的人群如旅游者和登山者等均认 为适应过程浪费时间，通常依靠服用药物来达到快速登高原的目的。在突发的军事事件或 应急情况下，如2010年4月青海玉树抗震救灾时，要求大批救援人员或大部队快速进入高 原，锻炼与高原适应不符合战备要求。因此，急性高原反应预防药物的研究最具实际意义。国内调查表明，海拔2500m以上地区急性高原反应发病率达60%以上。多年来，国 内一直致力于研制针对高原缺氧的药物。近半个世纪来，国内研究和使用的预防急性高原 反应、提高机体缺氧耐力的药物大多以中草药为主，主要根据中医对高原病的认识，认为其 症因气虚、血虚和伤阴所致，故采用补气、活血、养阴的疗法提高机体抗缺氧的耐力。军事医 学科学院研制的针对高原头疼的氨扑苯，针对高原呕吐的消呕宁，改善营养状况、提高劳动 能力的“高能合剂”和“高原维康片”，西藏军区总医院研制的高原康、兰州军区第十八医院 研制的高原西氏胶囊等，对防治急性高原反应仅有部分缓解作用，且起效较慢，疗效局限， 上述方剂多为医院或科研单位自制产品，由于尚无新药证书，不能正式装备使用。目前，国 内防治急性高原反应药物还属空白，尚无高效、安全，具有自主知识产权的急性高原反应特 效防治药物。美国、印度、墨西哥等高原地区辽阔的国家，在高原、宇航、运动员训练等低氧领域 内就低氧所致多种疾病的发病机制及其防治措施开展了大量研究工作，并取得了一些成 就。国外报道，海拔4000m以上急性高原反应发病率约为50% 80%。早在半个世纪前， 国外就提出用酸性药或饮料如酸性合剂等以对抗初入高原时的碱血症。随后又用兴奋药如 苯丙胺、咖啡因、利尿药等不下数十种之多，但迄今为止，所有急性高原反应预防药物效果 均有限。高原低氧暴露时，人体出现呼吸代偿，CO2排出过多，血液CO2分压降低，出现头痛、 呕吐、睡眠障碍等急性高原反应症状。碳酸酐酶抑制剂可有效缓解上述症状。近年来，碳酸 酐酶抑制剂醋氮酰胺已成为防治急性高原反应的关键性药物，它是美军陆军环境医学研究 所研制的防治急性高原反应和改善高原睡眠障碍的首选药物，1994年获得美国FDA批准正 式用于临床，是针对这一适应证的唯一药物。服用醋氮酰胺250mg，每天2次或500mg缓释 片，每天1次，对大多数人来说都可改善气体交换和运动效率，减轻急性高原反应症状。但是醋氮酰胺容易引起高氯性代谢性酸中毒、四肢麻木、胃肠道不适、意识模糊、恶心、厌食、 困倦、多尿和耳鸣等不良反应，少数患者可见粒细胞缺乏及血小板缺乏，长期服用可加重低 钾血症，低钠血症，电解质紊乱及代谢性酸中毒的症状。一股不良反应发生率为64. 1%，严 重影响高原从业人员(含部队)的作业能力，限制了其作为预防药物的推广使用。另外，醋 氮酰胺在中国人群中防治急性高原反应的效果欠佳。醋氮酰胺防治急性高原反应的机制主要是通过抑制肾脏的碳酸酐酶，导致碳酸氢 盐从尿中排泄，从而引起轻微的代谢性酸中毒(通气刺激因素)，进而允许更完全的通气反 应。另一方面，红细胞中碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase, CA，主要是CA I和CA II)和血 管内皮细胞血管腔侧的碳酸酐酶(主要是CA IV，细胞膜外连接的碳酸酐酶)也被抑制，引 起正常的从组织到血液的CO2转运轻微障碍，导致组织中CO2分压升高。在中枢和外周化 学感受器附近轻微的CO2潴留将足以刺激通气。这些作用能够升高肺动脉氧分压和血氧饱 和度。醋氮酰胺防治急性高原反应的机制研究表明，其药物靶标主要是CA I、CA II和CA IV。一股需要每天服用500mg以上的醋氮酰胺来预防急性高原反应，这可能与它对CA I、 CA II和CA IV的抑制作用不够强有关，因此需要筛选对CA IXA II和CA IV的抑制作用 比醋氮酰胺更强的化合物；由于碳酸酐酶有多种同工酶，它们的组织/器官分布、亚细胞定 位、生理功能都有较大差异，而醋氮酰胺对多种碳酸酐酶同工酶都有较强的抑制作用，因此 筛选的化合物要具有对药物靶标CA IXA II和CA IV高选择性的抑制作用，降低对其他同 功酶如CA VII、CA XII、CA VI、CA XIII、CA IX、CA XIV等的抑制作用，就可能减少其不良 反应。综上所述，研制安全的、有效的新型急性高原反应防治药物尤为迫切，对于保障和 提高高原从业人员(含部队)的身体健康和作业能力，保障高原地区经济建设的顺利进行， 具有重要的社会效益和军事意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物。本专利技术的第二个目的是提供抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物的合成方法。本专利技术的第三个目的是提供抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物的用途。本专利技术的技术方案概述如下1.抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物，化学名为=B-^N-R1, R2-胺基)-1，3，4-噻 二唑-2-基]磺酰胺，具有下述结构 其中=R1为对甲苯磺酰基或苯磺酰基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、正戊基、正十二烷基、苯甲基、苯乙基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氟苯甲基、4-甲 基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2，4_二氯苯甲基、3，4，5_三甲氧基苯甲基、2-甲氧基苯丙基或4-溴苯乙基。2.抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤(1)由原料A与浓盐酸在无水乙醇中加热到80 90°C，水解反应4 6小时，经 水重结晶后得到B;(2)将B溶解在2. 5摩尔/升的氢氧化钠水溶液中，同时加入C和5摩尔/升氢氧 化钠水溶液进行酰化反应20 40分钟，乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化到pH = 2 4，析出 沉淀，经水重结晶得到白色絮状晶体D ；(3)将D与1 2倍摩尔量的E、等摩尔量的氢氧化钾在二甲基甲酰胺中进行烷基 化反应1 6小时，减压条件下蒸干二甲基甲酰胺后经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙 酯混合液为洗脱剂，洗脱得到化学名为[5-(N，^队，1 2-胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基]磺 酰胺的抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物I ；反应式为 其中C为R1-Cl ；E 为R2-X ；R1为对甲苯磺酰基或苯磺酰基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正十二烷基、苯甲基、苯 乙基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-氟苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2，4_ 二氯 苯甲基、3，4，5_三甲氧基苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制碳酸酐酶Ⅱ的磺胺类化合物，化学名为：［５－（Ｎ，Ｎ－Ｒ１，Ｒ２－胺基）－１，３，４－噻二唑－２－基］磺酰胺，具有下述结构：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：Ｒ↓［１］为对甲苯磺酰基或苯磺酰基；Ｒ↓［２］为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正十二烷基、苯甲基、苯乙基、４－氯苯甲基、４－溴苯甲基、４－氟苯甲基、４－甲基苯甲基、４－甲氧基苯甲基、２，４－二氯苯甲基、３，４，５－三甲氧基苯甲基、２－甲氧基苯丙基或４－溴苯乙基。

【技术特征摘要】
抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物，化学名为[5 (N，N R1，R2 胺基) 1，3，4 噻二唑 2 基]磺酰胺，具有下述结构其中R1为对甲苯磺酰基或苯磺酰基；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正十二烷基、苯甲基、苯乙基、4 氯苯甲基、4 溴苯甲基、4 氟苯甲基、4 甲基苯甲基、4 甲氧基苯甲基、2，4 二氯苯甲基、3，4，5 三甲氧基苯甲基、2 甲氧基苯丙基或4 溴苯乙基。FDA0000025307030000011.tif2.抑制碳酸酐酶II的磺胺类化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤(1)由原料A与浓盐酸在无水乙醇中加热到80 90°C，水解反应4 6小时，经水重 结晶后得到B;(2)将B溶解在2.5摩尔/升的氢氧化钠水溶液中，同时加入C和5摩尔/升氢氧化 钠水溶液进行酰化反应20 40分钟，乙醚萃取，水相用浓盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪海，肖忠海，王林，崔文玉，段瑞峰，张首国，张东祥，张延坤，刘嘉赢，石永平，杨永林，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所，北京赛德维康医药研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]