含有碳酸酐酶抑制剂和β-肾上腺素能拮抗物的眼用组合物制造技术

一种β—肾上腺素能拮抗物和一种局部碳酸酐酶抑制剂的结合物特别适用于治疗眼血管紧张症，特别是当患者对用β—肾上腺素能拮抗物治疗时不能充分产生反应时更为有用。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型眼用组合物，其中含有一种局部碳酸酐酶抑制剂或其眼用药物可接受的盐，和一种β-肾上腺素能拮抗物或其眼用药物可接受的盐，该抑制剂的结构式为 其中A、Z、R1和X由本文后面来限定，而该拮抗物选自环丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻吗心安。本专利技术也涉及用该新型眼用组合物治疗眼血管紧张症。更具体地说，是涉及这些眼用组合物和它们在治疗眼血管紧张症和青光眼时的使用，其中β-肾上腺素能拮抗物是1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-吗啉代-1，2，5-噻乙酰唑胺-3-基)氧〕-2-丙醇，或其眼用药物可接受的盐，它们的名称包括(S)-(-)-和(R)-(+)-对映体以及其任何混合物，其中包括外消旋物质。该(S)-(-)-对映体是人们熟知的噻吗心安。青光眼是眼睛的一种退化性疾病，此时眼内压太高使人失去了正常的眼功能。结果，可能会损伤光神经头以及造成视觉功能不可逆转的损坏。如果不治疗，青光眼可最终导致失明。眼血管紧张，即，光神经头没有损伤或特征青光眼视场没有缺陷的眼内压升高症，多数眼科专家现在认为，仅表示青光眼发作的最早期症状。以前用于治疗青光眼的许多药的疗效不完全令人满意。早期使用毛果芸香碱治疗青光眼的方法产生不期望的局部作用，该作用使得这种药作为头等药有些令人不满意(尽管有效)。最近，医生们注意到许多β-肾上腺素能拮抗物在降低眼内压方面是有效的。这些药剂用于该目的时对许多人是有效的，但仍存在一些病人使用这种治疗无效或不充分有效的现象。这些药剂中许多还有其它特性，如膜稳定活性。随着药量的增加该特性变得更为明显，且使它不适用于慢性眼病患者。已发现β-肾上腺素能拮抗物(S)-1-(叔-丁基氨基)-3-〔(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑 -3-基)-氧〕-2-丙醇，(噻吗心安)，可降低眼内压且可避免许多使用毛果芸香碱时所不期望的付作用，另外，还具有超过许多其它β-肾上腺素能拮抗物的优点，如可避免局部麻醉特性，且具有长时间持续活性，以及随着用药时间的增加其效果降低最小。虽然毛果芸香碱和β-肾上腺素能拮抗物可降低眼内压，但是其中没有一种药物是通过抑制酶碳酸酐酶来作用的，因此它们没有降低该碳酸酐酶对水体液形成的促进作用。作为碳酸酐酶抑制剂的试剂通过抑制酶碳酸酐酶而阻滞或阻止这种内流途径。现在人们用这些碳酸酐酶抑制剂通过系统路径来治疗眼内压，从而它们具有抑制碳酸酐酶通过全身的不同的缺点。这种对基本酶系统的总体破坏作用只有在受到严重的眼内压升高的猛烈攻击时或其它试剂均无效时才可证明。这几年，人们已认识到将碳酸酐酶抑制剂导向所期望的眼靶组织是需要的。因为碳酸酐酶抑制剂在改变基本生理过程方面具有深刻的作用，故避免系统路径给药可减轻(如果没有完全消除的话)由碳酸酐酶抑制引起的付作用，如代谢性酸中毒、呕吐、麻木、麻刺感、通常的不适及类似症状。典型地，有效的碳酸酐酶抑制剂已被描述于美国专利US4386，098;US4416890;US4426388;US4668697;和US4863，922;以及PCT公开WO 91/15486。目前，尚没有特别有效的碳酸酐酶抑制剂可在临床中加以利用。因此，当将一种碳酸酐酶抑制剂与一种β-肾上腺素能拮抗物结合在一起时，经验上它具有降低眼内压的作用，其降压量将高于分别用这两种药剂中的一种而获得的降压量。碳酸酐酶抑制剂的活性通常在服药后6至8小时衰退，这意味着这些碳酸酐酶抑制剂作为单一的试剂必须至少一天服用三次，从而使其维持所期望的眼内压。本专利技术的组合物可以在整12小时内维持所期望的低眼内压。由于增加了该持续作用时间，这里所公开的结合物只需一天服用两次即可有效。对于病人来说一天服药两次比一天服三次更容易接受。利用口服碳酸酐酶抑制剂与局部的β-肾上腺素能拮抗物噻吗心安的结合物以及所产生的多种效果被Berson等人描述在Amesican Journal of Ophthalmology 1981，92，788-791中。然而这种口服碳酸酐酶抑制剂与局部的β-肾上腺素能拮抗物的结合物有两个缺点。第一个缺点是碳酸酐酶抑制剂的系统使用可抑制碳酸酐酶通过身体，而且不论单独使用或与一种典型的β-肾上腺素能拮抗物结合使用它均会对基本代谢产生深刻的付作用。第二，让病人同时既服用药物又局部用药是很难接受的。本文所公开的组合物既可在一种溶液中同时施用该药剂来起作用，也可采用一种结合治疗先施用碳酸酐酶抑制剂或β-肾上腺能拮抗物再施用另一种溶液来实现，这两种方式均有效。最好是使用含有两种活性药剂的单一溶液。本专利技术的这种结合是由美国专利US4863922中提出的，但是精确的相对结合的药剂配方(有效地降低眼内压)既没有提及也没有在那里公开。有这样一些病人，他们对于市售的β-肾上腺素能拮抗物没有充分的反应，此时他们可以从本专利技术的结合物得益。由于β-肾上腺素能拮抗物与碳酸酐酶抑制剂的结合作用，这些难治的病人可以使用这种结合物而明显地降低眼内压。进一步来说，还有一些病人在使用一种或两种这种药剂时尚因使用其最小剂量而获益于该结合物，由此减小了因使用一种或两种该药剂而产生的付作用的可能性，这种付作用在长期大剂量用药时更为明显。本专利技术的新型眼用组合物包括有效药量的一种局部碳酸酐酶抑制剂和一种β-肾上腺素能拮抗物。该新型组合物的局部碳酸酐酶抑制剂是用以下结构表达式表示的化合物或其眼用药物可受的盐， 其中A是碳或氮，最好是碳;Z是-NHR 或-OR;R是C1-6烷基，既可是直链也可是支链，最好是C2-4烷基，如乙基，丙基或异丁基;R1是(a)氢，(b)C1-3烷基，最好是甲基，乙基或n-丙基，或(c)C1-4烷氧基-C1-4烷基，最好是甲氧基丙基;和X是-S(O)2-或-C(O)2-。键接Z和R1的碳原子可具有手性。当按绝对构型如(R，S)，或(S，S)，命名时，第一个字母表示键接Z的碳原子的手性，而第二个字母表示当A是碳时的A的手性。因此本专利技术的碳酸酐酶抑制剂可作为非对映异构混合物或单一对映体来使用，或作为外消旋混合物来使用。该新型组合物的β-肾上腺素能拮抗物选自环丙甲氧心安、苯呋心安、喹酮心安、左旋丁萘酮心安、三甲苯心安、和噻吗心安，或其眼用药物可接受的盐。以上所列的多数β-肾上腺素能拮抗物和碳酸酐酶抑制剂至少具有一个不对称的碳原子，故它可作为非对映异构体或(+)-或(-)-对映体而存在。本专利技术打算使用任何一种包括外消旋形式的非对映异构体或对映体或它们的混合物。在本专利技术的新型组合物中所使用的β-肾上腺素能拮抗物最好是马来酸盐的噻吗心安。本专利技术的新型眼用制剂包括约0.05至5%(重量比)的碳酸酐酶抑制剂，一般为约0.5至3%(重量比)，和约0.01至1%(重量比)的β-肾上腺素能拮抗物，最好是约0.1至0.5%(重量比)，一天施用1至2次。本专利技术的新型使用方法包括每天局部眼部施用约0.025至5mg，最好是每天约0.25至3mg的碳酸酐酶如伴随地、在此之前或预先对每只眼每天施用约0.005至1mg，最好是约每天0.05至0.5mg的β-肾上腺素能拮抗物。作为一个单位剂量，对每只眼施用0.025至2.8mg的碳酸酐酶抑制剂，和0.005至0.5mg的β-肾上腺素功能拮抗物，最好碳脱水酶抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在需要时治疗主体的眼血管紧张症眼用制剂，其中包括一种眼用药物可接受的载体，０．５～５％重量比的碳酸酐酶抑制剂或其眼用药物可接受的盐，以及０．０１～１．０％的β－肾上腺素能拮抗物或其眼用药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JJ包德温，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]