【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-7取代的嘌呤和吡唑并嘧啶化合物、组合物和使用方法
技术介绍
雷帕霉素的哺乳动物祀标(mammaliantarget of rapamycin, mTOR)是 289kDa 丝氨酸/苏氨酸激酶,其被认为是磷酸肌醇-3-激酶样激酶(PIKK)家族的成员,这是因为其含有这样的羧基末端激酶结构域,所述羧基末端激酶结构域与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)脂质激酶的催化结构域具有显著的序列同源性。除在C末端的催化结构域外,mTOR激酶也含有FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域、邻近C末端的推定阻遏结构域、在N末端连续重复多达20次的HEAT基序及FRAP-ATM-TRRAP (FAT)和FAT C-末端结构域。参见Huang andHoughton, Current Opinion in Pharmacology, 2003,3,371-377。在该文献中,mTOR 激酶也称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关蛋白)、RAFT1 (雷帕霉素和FKBP12靶标I) ,RAPTl (雷帕霉素靶标I)。 mTOR激酶可通过生长因子经由PI3K_Akt途径来活化或通过细胞应激例如缺乏营养或缺氧来活化。mTOR激酶的活化被认为经由多种细胞功能(包括翻译、转录、mRNA周转(turnover)、蛋白质稳定性、肌动蛋白细胞骨架重组和自曬)而在调节细胞生长和细胞存活中发挥核心作用。有关mTOR细胞信号传导生物学和调节mTOR信号传导相互作用的潜在治疗作用的详细综述参见Sabatini,D.M. and Guertin, D. A. (2005)An Expanding Role f ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.12 US 61/260,6281 式I的化合物2.权利要求I的化合物,其中所述化合物具有式3.权利要求I的化合物,其中所述化合物具有式I-B4.权利要求I至3中任一项的化合物,其中R3选自吗啉-4-基、3,4-二氢-2H-吡喃-4-基、3,6- 二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、I, 4-氧氮杂环庚烷_4_基、2-氧杂-5-氮杂二环[2. 2. I]庚-5-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3. 2. I]羊-8-基、哌唳-I-基和8-氧杂-3-氮杂二环[3. 2. I]辛-3-基,其中所述R3基团取代有0至3个选自下述的Re3 取代基_C (0) ORg, -C (0) NRgR\ _NRgRh、-ORg, _SRg、-S (0) 、-S (0) Ri、-Ri、卤素、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN和-N3,其中Rg和Rh各自独立选自氢、C1^6烷基、C1^卤代烷基、C1^6杂烷基、C2_6烯基和C3_6环烷基,其中任选地,Rg和Rh与它们各自连接的氮原子一起组合形成包含I至2个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环基环,且Ri选自C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C3_6环烷基;且如果R3为单环杂环烷基环,则与R3的同一原子连接的任意两个Rk3基团任选组合形成包含作为环原子的I至2个选自N、O和S的原子的3-至7-元碳环或者3-至7-元杂环基环。5.权利要求I至4中任ー项的化合物,其中R3为取代有O至2个选自-NRgRh、-0Rg和Ri的Rk3取代基,且当R3为单环杂环烷基环时,则与R3的同一原子连接的任意两个Rk3基团任选组合形成包含作为环原子的I至2个选自N、O和S的原子的3-至7-元碳环或者3-至7-元杂环基环。6.权利要求I至5中任ー项的化合物,其中R3选自吗啉-4-基、3(R)-甲基-吗啉-4-基、3 (S)-甲基-吗啉-4-基、3 (R)-こ基-吗啉-4-基、3 (S)-こ基-吗啉_4_基、3(R)-异丙基-吗啉-4-基、3⑶-异丙基-吗啉-4-基、3,3- ニ甲基-吗啉-4-基、3,4- ニ氢-2H-吡喃-4-基、3,6- ニ氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、1,4-氧氮杂环庚烧~4~基、喊唳-I-基、2_氧杂-5-氣杂ニ环[2. 2. I]庚_5_基、3-氧杂-8-氣杂ニ环[3. 2. I]羊-8-基、4_甲氧基-喊唳-I-基和8_氧杂-3-氣杂ニ环[3. 2. I]羊-3-基。7.权利要求I至6中任ー项的化合物,其中D选自-NR4C(O) NR5R6、-NR5R6、-C (O)NR5R6、-NR4C (=N-CN) NR5R6、-NR4C (O) R5、-NR4C (O) OR5、-NR4S (O) 2NR5R6 和-NR4S (O) 2R5。8.权利要求I至7中任ー项的化合物,其中D为-NR4C(O)NR5R6或者-NR5R6,其中R4为氢,R5和R6各自独立为选自下述的任选取代的基团氢、CV6烷基、C1^6杂烷基、C1^6卤代烷基、C3_7环烷基、C2_7杂环烷基、C6,芳基和C^9杂芳基,且当与同一氮原子连接吋,R5和R6任选组合形成包含作为环原子的I至3个选自N、O和S的杂原子且取代有O至3个Rd取代基的5-至7-元杂环基环或者5-至9-元杂芳基环。9.权利要求I至8中任ー项的化合物,其中D为-NR5R6,其中R5为氢或者(^_3烷基,且R6为任选取代的C6,芳基、CV9杂芳基或者C3_7杂环烷基。10.权利要求I至9中任ー项的化合物,其中D为-NR5R6,其中R5为氢或者(^_3烷基,且R6为选自下述的任选取代的C3_7杂环烷基 和H.其中与c3_7杂环烷基环中的一个或者多个氮环原子或者碳环原子连接的氢原子任选取代有选自下述的Rd取代基F、Cl、Br、I、-NRjRk、-ORj和Rs。11.权利要求I至10中任一项的化合物,其中D选自12.权利要求I至8中任一项的化合物,其中D为-NR5R6,其中R5和R6组合形成选自下述的任选取代的5-元杂芳基环吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基。13.权利要求I至8中任一项的化合物,其中D为-NR4C(O)NR5R6,其中R4为氢;R5和R6各自独立为选自下述的任选取代的基团氧、Cu烧基、Cu齒代烧基、Ci_6杂烧基、C3_7环烧基、C3_7杂环烷基、5-至6-元杂芳基和任选取代的苯基。14.权利要求13的化合物,其中R5和R6中的一个为氢。15.权利要求13至14中任一项的化合物,其中R4和R5各自为氢且R6为选自C^6烷基和Cu卤代烷基的任选取代的基团。16.权利要求13至15中任一项的化合物,其中R6选自17.权利要求13至16中任一项的化合物,其中R6为乙基.18.权利要求13的化合物,其中R4为氢且R5为氢或者CV3烧基,且R6为选自下述的任选取代的基团任选取代的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、I, 2,3-噁二唑-4-基、I,2,3-噁二唑-5-基、I,3,4-噁二唑-2-基、I,3,4-噁二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基和苯基。19.权利要求18的化合物,其中R6独立取代有O至3个选自下述的取代基F、Cl、Br、I、-CN、-NR」Rk 和-ORj。20.权利要求18至19中任ー项的化合物,其中R6选自21.权利要求18的化合物,其中R6选自22.权利要求1-21中任一项的化合物,其中R1选自氢、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6杂烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基、3-至7-元环烷基,其中R1取代有 O 至 5 个选自下述的 Rei 取代基卤素、F、Cl、Br、I、_NRaRb、-SRa、-ORa、-C(O)ORa' -C(O)NRaRb、-C (O) Ra、-NRaC (O) Rb、-OC (O) Rc、-NRaC (O) NRaRb、-OC (O) NRaRb、-NRaS (O) 2NRaRb、-S (O) 2Ra、-S (O) 2NRaRb、-Rc、-NO2, -N3, =0、-CN、Rc\-X1-NRaRb, -X1-SRa' -X1-ORa' -X1-C (O) 0Ra、-X1-C (O)NRaRb、-X1-C (O) Ra、-X1-NRaC (O) Rb、-X1-OC (O) Ra、-X1-NRaC (O) NRaRb、-X1-OC (O) NRaRb、-X1-NRaS (0) 2NRaR\-X1-S (O) 2Ra、-X1-S (O) JRaR1^-X1-NO2'-X1-N3'-X1-CN 和 X1-Rcl ;其中 Ra 和 Rb 各自独立选自氢、Cu烷基、Cu齒代烷基、Cu杂烷基、c2_6烯...
【专利技术属性】
技术研发人员:W李,JP利西卡托斯,Z裴,KD罗巴格,
申请(专利权)人:霍夫曼拉罗奇有限公司,
类型:发明
国别省市:
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