均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及两类均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其应用，研究结果表明，所述衍生物对结核分枝杆菌标准菌株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)为0.25μg/mL；对MDRTB(异烟肼/利福平耐药的结核杆菌)、RDRTB(利福平耐药的结核杆菌)具有相同的抑制活性，MIC为0.25-4μg/mL，且有些衍生物在抗MDRTB或RDRTB优于阳性对照药RIF和INH，同时大部分化合物对莽草酸脱氢酶有等效的抑制活性，表明具有良好的开发前景。

【技术实现步骤摘要】

： 本专利技术属于医药领域，涉及两类均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法 和应用。
技术介绍
： 结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的慢性传染病，对人类的危害已有数千年 历史，是全球关注的公共卫生问题和社会问题。80年代初，由于开展对结核病的短程化 疗，使结核病得到到很大程度的控制。但是近年来随着多药耐药结核病和艾滋病患者的增 多，全球出现了第3次结核病回升，结核病流行情况呈卷土重来的严峻形势。世界卫生组 织最新统计结果表明，目前全球每年新增结核病例超过880万，死亡140万，成为与AIDS、疟 疾并称的三大传染性疾病，而我国更是结核病的高发区。近年来耐药菌不断出现，结核耐药 已成为结核病临床治疗的棘手问题。 迄今为止，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结 核药物兼具最好疗效和可耐受的特性，主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉 素；二线抗结核药物有阿米卡星、对氨基水杨酸、左氧氟沙星等。由于现有的抗结核药品已 经使用了几十年，随着耐药结核病的广泛出现，采用联合治疗方案，已从2种药品增加到多 至4种药品的联合使用，给患者带来经济上和精神上的双重压力。摆在医药战线的当务之 急，是研制高效、低毒的新型抗结核药物。 为了找到所述高效、低毒的新结构抗结核药物，本专利技术人实验室应用高通量结核 杆菌莽草酸脱氢酶（shikimatedehydrogenase，MtSD)抑制剂筛选模型，从80000多个 不同来源的化合物中，筛选得到MtSD的抑制剂頂B-CC223 (3- (4-氟苯基）-6-(苯氧甲 基）- 三唑并 噻二唑），并对其结构进行修饰和改造获得两类均三 唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其可药用盐；通过对两类衍生物的抗结核活性评价，确认 其具有明确的抗结核杆菌活性。 从现有文献报道来看，涉及均三唑并噻二唑和噻二嗪类化合物的生物学活性，主 要限于抗肿瘤、抗炎、抗菌（如大肠杆菌、黄曲霉菌等）、抗病毒、杀虫、除草、调节植物生长 以及舒张血管等方面。本专利技术所述以MtSD为靶点的均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物的 抗结核分枝杆菌作用，迄今为止，尚未见有国内外的相关报道。
技术实现思路
： 本专利技术的目的之一是，提供所述均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物或其药学上可 接受的盐； 本专利技术的目的之二是，提供所述衍生物或其可药用盐在体内/体外作为莽草酸脱 氢酶抑制剂的应用； 本专利技术的目的之三是，提供所述衍生物或其可药用盐在体内/体外作为抑制分枝 杆菌活性的应用； 本专利技术的目的之四是，提供所述衍生物或其可药用盐在制备抗结核分枝杆菌药物 中的应用； 本专利技术的目的之五是，提供以所述衍生物或其可药用盐为有效成分与药学上可接 受的载体组成的组合物； 本专利技术的目的之六是，提供所述组合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的用途。 本专利技术第一方面涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐， 其中：n为0或1。 &表示取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基是指卤素、羟基SC1-C6 烷基；私表不卤素或者OCH3等低级烷氧基。 X独立地选自C或者N，并满足它们所在的六元环结构。 在本专利技术中，所述取代的苯基是指卤素或(；-(：6烷基取代的苯基，其中所述卤 素为氟、氯、溴、碘，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基等，所述取代的位置例如 为邻位、间位或对位，所述取代的个数例如为1个、2个或3个；例如所述取代的苯基为明中，所述R2的位置为邻位、对位或间位。 优选地，所述R1为取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基为卤素。 本专利技术另一方面涉及组合物，其含有本专利技术第一方面的化合物或其药学上可接受 的盐，以及任选的，药学上可接受的载体或赋形剂。 本专利技术再一方面涉及本专利技术第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在体内/ 体外作为莽草酸脱氢酶抑制剂的用途。 在本专利技术中，其中所述的莽草酸脱氢酶为分枝杆菌的莽草酸脱氢酶；在本专利技术的 实施方案中，所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌。 本专利技术还涉及本专利技术第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在体内/体外用 于抑制分枝杆菌活性的用途。 在本专利技术的实施方案中，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。 本专利技术还涉及本专利技术第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗分枝杆 菌药物的用途。 在本专利技术的实施方案中，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。 在本专利技术中，其中所述的结核病是指结核分枝杆菌能够引起的各种类型的结核 病，例如为肺结核或肺外结核；所述肺外结核例如为骨关节结核、结核性脑膜炎、结核性胸 膜炎、肾结核、肠结核等。 本专利技术还涉及预防或治疗哺乳动物（例如人）结核病的方法，其包括给有需要的 受试者预防或治疗有效量的本专利技术第一方面的化合物、其类似物或药学上可接受的盐的步 骤。 在本专利技术中，所述结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)也被称为结核杆 菌，是引起结核病的病原菌。结核分枝杆菌H37Rv是1905年分离出来的并被全球广泛应用 于生物医学研究的菌株，有完整毒性的肺结核动物模型。在本专利技术的实施方案中，所述结核 分枝杆菌既包括标准菌株H37Rv、敏感菌株，也包括对异烟肼和利福平耐药的菌株和广泛耐 药的菌株。 在本专利技术中，所述组合物是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或 间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。 在本专利技术中，所述抑制分枝杆菌活性或者抗分枝杆菌是指杀死分枝杆菌或抑制分 枝杆菌的生长和繁殖。 在本专利技术中，所述结核病是由结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosiscomplex,简称结核分枝杆菌或结核菌）引起的慢性感染性疾病，可累及全 身多器官系统，最常见的患病部位是肺脏，占各器官结核病总数的80-90%。也可以累及肝、 肾、脑、淋巴结等器官。 在本专利技术中，所述结核分枝杆菌复合群包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝 杆菌和田鼠分枝杆菌，引起人类疾病的主要是结核分枝杆菌。 本专利技术的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使 用。术语"药学上可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动 物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称 的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，etal.，J.Pharmaceutical Sciences，1977, 66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本专利技术化合 物的游离碱官能度与合适的有机酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑 酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对 甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲 基、乙基、丙基和丁基的氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述衍生物或其可药用盐的结构如式1所示：式1其中：n为0或1；R1表示取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基是指卤素、羟基或C1‑C6烷基；R2表示卤素或者OCH3等低级烷氧基；X独立地选自C或者N，并满足它们所在的六元环结构。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖春玲，邓琪，李子强，刘忆霜，白晓光，蒙建州，崔佳飞，关艳，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11