作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及化学式(I)的杂环酰胺衍生物、其制备及作为药学活性化合物的用途，其中，R1、R2、R3、R4、n和X如说明书中定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
本专利技术涉及化学式(I)的杂环酰胺衍生物及它们作为药物的用途。本专利技术还关注的相关方面包括制备所述化合物的方法、包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物、以及尤其它们作为P2X7受体拮抗剂的用途。
技术介绍
P2X7受体(P2RX7)属于P2X离子通道型受体家族，由细胞外核酸活化，特别是被腺苷三磷酸(ATP)活化。P2RX7与其它P2X家族成员的区别为需要高浓度的(mM范围)ATP激活它，并且它在延长或重复的刺激时能够形成大的孔(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.etal.,Science1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.etal.,J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在于许多细胞类型上，特别是已知参与炎症和免疫过程的那些上。这反映为外周和CNS作为单核细胞和小神经胶质细胞的脂多糖S(LPS)的预激，然后进行ATP刺激，显示导致IL1β以及包括IL18的其它家族成员通过P2RX7介导的机制局部释放和加工。实际上，缺少P2X7受体的小鼠在ATP预激后不能够释放IL1β，并且ATP刺激提供了其在该通路中的作用的进一步的证据(Solle,M.,Labasi,J.etal.,J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。此外，从单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞脱落L选择素，肥大细胞中的脱粒以及淋巴细胞中的细胞凋亡全部与P2RX7刺激相关。P2RX7还在上皮细胞和内皮细胞上表达(Ferrari,D.,Chiozzi,P.etal.,Neuropharmacology1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.etal.,CibaFoundSymp.1996,198,149-60and160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除了其在外周中的作用外，其在CNS中通过对突触后和/或突触前中枢和外周神经和神经胶质的活化而对神经传递具有重要的作用(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.etal.,J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.etal.,J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近已经使用原位杂交产生的数据证明P2X7受体mRNA在大鼠脑中广泛地分布。具体地，显著的高P2X7mRNA表达区域为梨状皮质、海马、脑桥核和脊髓前角(Yu,Y.,Ugawa,S.etal.,Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，P2X7离子通道阻滞剂在各种疾病状态的治疗中的用途有治疗根据。除了脑膜炎，睡眠障碍，情绪和焦虑症，以及慢性和神经性和炎症性疼痛外，这些还包括但不限于与中枢神经系统相关的疾病，例如中风或损伤，以及与神经退化和神经炎症相关的疾病，例如老年痴呆症、亨廷顿氏病、癫痫，肌萎缩侧索硬化症、急性脊髓损伤，以及脑膜炎，睡眠障碍，情绪障碍和焦虑障碍以及慢性神经性和炎症性疼痛。此外，周围炎性疾病和自身免疫疾病包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激病、皮肤损伤、肺气肿、肢体腰带营养不良型2B、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烧伤损伤、脊髓损伤、骨质增生性骨炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤损伤、缺血性心脏病，静脉曲张和创伤全部为已表明涉及P2X7通道的实例。此外，最近的报道表明P2RX7和慢性、炎症和神经疼痛之间的联系(Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.etal.,疼痛,2005,114(3),386-96)。总之，这些发现表明P2X7受体在神经元的突触传递过程中的作用，因此表明P2X7拮抗剂作为新的治疗工具治疗神经痛的潜在的治疗作用。鉴于上述评论，对于可有效地用于治疗神经性疼痛、慢性炎症疼痛、炎症和神经退行性疾病的P2X7拮抗剂有大量的需求。例如，已经在WO2008/066789(咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物)、WO2008/124153(吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物)、WO2009/023623(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和吲哚衍生物)、WO2009/108551(吲哚衍生物)和WO2009/132000(喹啉和异喹啉衍生物)中公开了还可为P2X7受体拮抗剂的不同的羧酰胺衍生物。还在WO2013/108227中公开了具有杂环酰胺结构的其它P2X7受体拮抗剂。
技术实现思路
下文计量了本专利技术的各种实施方式：1)本专利技术涉及式(I)的杂环酰胺衍生物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中，n表示1、2或3；X表示-O-或-CH2-；R1表示氢、(C1–C2)烷基或羟基-(C1–C2)烷基；R2表示氢，并且R3表示杂环基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的5元至7元的饱和的碳环；并且R4表示氢，或未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。根据实施方式1)的式(I)化合物可包含一个或多个立体异构或不对称的中心，例如一个或多个不对称的碳原子。双键上的取代基可以(Z)构型或(E)构型存在，除非另外表明。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物存在，或者优选以纯的立体异构体存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。文中提供的不同定义旨在一致地适用于式(I)、(ISt1)、(ISt2)和(ISt3)的化合物，如实施方式1)至22)中的任一个所定义，并且在整个说明书和权利要求书中已作必要的修正，除非另外明确说明的定义提供了更宽或更窄的定义。众所周知术语的定义或优选的定义限定并可独立于(或结合)如文中定期的其它术语的任何定义或优选的定义而代替各个术语。单独或结合使用的术语“烷基”是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y的每个为整数)，是指如之前定义的包含x至y个碳原子的烷基。例如，(C1-C4)烷基包含1至4个碳原子。烷基的典型实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在“R1”表示“(C1-C2)烷基”的情况下，该术语的意指如上面定义的(C1-C2)烷基。所述基团的实例为甲基和乙基。优选甲基。在“(C1-C4)烷基”是杂芳基的取代基的情况下，术语“(C1-C4)烷基”是指如上面定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基。术语“羟基-(Cx-Cy)烷基”(x和y每个都为整数)单独使用或结合使用时，是指如上面定义的包含x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羟基取代。例如，羟基-(C1-C2)烷基包含一个或两个碳原子，其中一个氢原子被羟基取代。所述基团的实例为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中，n表示1、2或3；X表示‑O‑或‑CH2‑；R1表示氢、(C1–C2)烷基或羟基‑(C1–C2)烷基；R2表示氢，并且R3表示杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的5元至7元的饱和的碳环；并且R4表示氢，或未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1‑C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.22 EP 13152273.21.一种式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中，n表示1、2或3；X表示-O-或-CH2-；R1表示氢、(C1–C2)烷基或羟基-(C1–C2)烷基；R2表示氢，并且R3表示杂环基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的5元至7元的饱和的碳环；并且R4表示氢，或未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基；其中术语“杂环基”是指包含氮原子以及任选一个额外的选自氮、氧和硫的杂原子的5至7个环成员的饱和单环部分；以及术语“杂芳基”是指包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元单环芳香环。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中n表示1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氢；R2表示氢，并且R3表示杂环基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基；其中术语“杂环基”是指包含氮原子以及任选一个额外的选自氮、氧和硫的杂原子的5至7个环成员的饱和单环部分；以及术语“杂芳基”是指包含1或2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元单环芳香环。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中n表示1或2；X表示-O-或-CH2-；R1表示氢；R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元的饱和的碳环；并且R4表示被氯单取代的6元杂芳基；其中术语“6元杂芳基”是指包含1或2个氮原子的6元单环芳香环。4.根据权利要求1至3中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中X表示-O-。5.根据权利要求1至3中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中X表示-CH2-。6.根据权利要求1或2中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中R2表示氢，并且R3表示杂环基；其中术语“杂环基”是指包含氮原子以及任选一个额外的选自氮、氧和硫的杂原子的5至7个环成员的饱和单环部分。7.根据权利要求1或2中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元的饱和的碳环。8.根据权利要求1或2中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中R4表示未被取代或被甲基、三氟甲基或氯单取代的6元杂芳基；其中术语“6元杂芳基”是指包含1或2个氮原子的6元单环芳香环。9.根据权利要求1所述的式(I)化合物或这样的化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：库尔特·希尔伯特，弗朗西斯·于布莱，多特·伦内贝格，西蒙·斯达姆，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH