本发明专利技术公开了具有如下通式(I)所示的3,6-二取代[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物，其可以作为包括金黄色葡萄球菌、酿脓杆菌、炭疽杆菌和肺炎链球菌在内的革兰氏阳性菌转肽酶SrtA抑制剂，可以应用于制备治疗以革兰氏阳性菌例如金黄色葡萄球菌、酿脓杆菌、炭疽杆菌和肺炎链球菌等转肽酶SrtA为靶点的病原菌感染性疾病的药物。本发明专利技术在一定程度上避免了病原菌由于选择压力而产生耐药性，减轻了持续出现的耐药病原菌对人类健康的威胁。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物学领域，尤其涉及3, 6-二取代三唑 噻 二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物，以及在作为包括金 黄色葡萄球菌、酿脓杆菌、炭疽杆菌和肺炎链球菌等在内的革兰氏阳性菌转肽酶SrtA抑制 剂以及在制备治疗以革兰氏阳性菌例如金黄色葡萄球菌、酿脓杆菌、炭疽杆菌和肺炎链球 菌等转肽酶SrtA为靶点的病原菌感染性疾病的药物中的用途。
技术介绍
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)属于革兰氏阳性病原菌，具有很强 的感染性和致病性（Archer, G. L.，Staphylococcus aureus:a well-armed pathogen. Clin Infect Disl998, 26(5)，1179-8L)。多年来抗生素的滥用导致耐药性菌株的出现， 比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus， MRSA)(Hiramatsu etc., The emergence and evolution of methici11 in-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol2001, 9 (10)，486-93.)。在美国，MRSA 引起的感 染导致的死亡人数已经超过了艾滋病感染引起的死亡人数（Klevens, R. M. etc.，Invasive methici11 in-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA2007, 298 (15)，1763-71.)。面对病原菌耐药性问题日益严峻的挑战，人们需要不断地 发展全新的抗病原菌感染的策略以应对持续出现的耐药病原菌对人类健康的威胁。 金黄色葡萄球菌超强的感染性和致病性与其细胞壁上锚定的表面蛋白息息相 关。金黄色葡萄球菌通常通过其表面的黏附素（最主要是一些表面蛋白）识别宿主细 胞表面的特异性受体而粘附到宿主的特定器官或组织，这是金黄色葡萄球菌侵袭宿主 并引起进一步感染的基础（Schneewind, 0·; Missiakas, D. M.，Protein secretion and surface display in Gram-positive bacteria, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2012, 367 (1592)，1123-39.)。芝加哥大学Olaf教授领导的研究小组发现在金黄色 葡萄球菌中多种重要的表面蛋白（例如ClfA、ClfB、FnBPA、FnBPB、SPA等）穿过胞质膜 后由转肽酶SrtA通过转肽作用锚定到细胞壁上（Mazmanian, S. Κ· Etc.，StaphyIococcus aureus sortase, an enzyme that anchors surface proteins to the cell wall. Sciencel999, 285 (5428)，760-3.)。此外，敲除转肽酶SrtA的菌株在培养基中没有表现出 生长障碍，这样就很有可能避免由于选择压力而产生耐药性。 转肽酶SrtA作为抗金黄色葡萄球菌乃至革兰氏阳性病原菌感染的全新靶标 受到了极大地关注。革兰氏阳性病原菌SrtA的功能被确定以后，SrtA作为抗革兰氏 阳性病原菌的候选革G标受到了极大关注（Maresso，A.W. etc. ,Sortase as a target of anti-infective therapy. Pharmacol Rev2008, 60(I), 128-41)〇
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术的一个目的是提供一种3,6_二取代三唑 噻二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物。 本专利技术的另一个目的是提供根据本专利技术的3, 6-二取代三唑 噻二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物在制备抑 制包括金黄色葡萄球菌、酿脓杆菌、炭疽杆菌和肺炎链球菌等在内的革兰氏阳性菌转肽酶 SrtA的抑制剂中的应用。 本专利技术的再一个目的是提供根据本专利技术的3, 6-二取代三唑 噻二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物在制备用 于治疗与转肽酶SrtA相关的疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗包括金黄色葡 萄球菌、酿脓杆菌、炭疽杆菌和肺炎链球菌等在内的革兰氏阳性菌感染的疾病的药物中的 应用。 本专利技术的又一目的是提供包含治疗有效量的选自根据本专利技术的3, 6-二取代 三唑 噻二唑类化合物、其药学上可以接受的盐或药学上可以接受 的溶剂合物或者其混合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。 本专利技术的又一目的是提供一种治疗与转肽酶SrtA相关的疾病的方法，所述方 法包括向患者给药治疗有效量的选自根据本专利技术的3,6_二取代三唑 噻二唑类化合物、其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物或者其混 合物中的一种或多种作为活性成分。 为了实现上述目的，本专利技术通过以下技术方案实现： 本专利技术提供一种如下通式（I)所示的3, 6-二取代三唑 噻二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物： 其中，Rl和R2各自独地为U1-U6炕盎、U3-U 6补炕盎、取代现禾取代的C6-C12芳 基和取代或未取代的5-9元杂环基，其中上述用于取代的取代基为选自C 1-C6直链或支链烷 基、C1-C6烷氧基、卤素、氣基、羟基、硝基、氛基、竣基和横酸基中的1至3个取代基； 优选地， Rl选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代 或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉 基、取代或未取代的咪唑基和取代或未取代的苯并咪唑基，其中上述用于取代的取代基为 选自C 1-C6直链或支链烷基、C1-C6烷氧基、羰基C 1-C6烷基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧 基和磺酸基中的1至3个取代基； Rl优选选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、 取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的 喹啉基、取代或未取代的咪唑基和取代或未取代的苯并咪唑基，其中上述用于取代的取代 基为选自C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基和磺酸基 中的1至3个取代基； Rl更优选选自苯基、1至3个甲氧基取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 3, 4, 5或6-甲基-2-吡啶基、2, 4, 5或6-甲基-2-吡啶基、2或3-甲基-2-吡啶基、3, 4, 5 或6-氣-2_批陡基、2, 4, 5或6_氣_2_批陡基、2或3_氣_2_批陡基、3, 4, 5或6_氣_2_批 啶基、2, 4, 5或6-氯-2-吡啶基、2或3-氯-2-吡啶基、3, 4, 5或6-溴-2-吡啶基、2, 4, 5 或6_漠_2_批陡基、2或3_漠_2_批陡基、2, 3_二氣_4_批陡基、2, 5_二氣_4_批本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如下通式(I)所示的3,6‑二取代[1,2,4]三唑[3,4‑b][1,3,4]噻二唑类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物：其中，R1和R2各自独立地为C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、取代或未取代的C6‑C12芳基和取代或未取代的5‑9元杂环基，其中上述用于取代的取代基为选自C1‑C6直链或支链烷基、C1‑C6烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基和磺酸基中的1至3个取代基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨财广，罗成，巩守哲，刘洪川，张瑞涵，张婕，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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