2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了具有通式I的2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物在抗菌药物中的应用：式I中的R1，R3分别独立的为氢，甲基、卤素、羟基、甲氧基、硝基、乙酰基、丙酰基或烷氧基；R2为甲基或乙氧基。本发明专利技术的化合物对耐甲氧西林金黄葡萄球菌，大肠杆菌和绿脓杆菌等多种细菌具有明显的抑制作用，可用于制备抗菌药物。

【技术实现步骤摘要】
2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物及其应用
本专利技术涉及化工制药
，尤其涉及2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术介绍
自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、喹诺酮类、大环内酯类，氨基糖苷类等多种类型的抗生素。诚然我们拥有了种类如此繁多的抗菌药，但随着抗生素的滥用，细菌的耐药问题也日益突出。事实上，几乎所有抗生素都遭遇了相应耐药菌株的挑战。自1967年NewGrinea发现对青霉素具有耐药性的肺炎链球菌以来，临床上已经发现了多种耐药菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、超广谱β-内酰胺酶产生菌、耐万古霉素肠球菌、AmpC酶与金属β-内酰胺酶产生菌以及多种耐药性结核杆菌等。特别是2010年超级细菌NDM-1的发现，让耐药细菌再一次引起了全球范围的震惊和恐慌。这些耐药菌株的出现使现有抗菌药物的有效临床应用出现了危机。因此，为了确保今后仍有可供使用的有效抗菌药物，特别是针对耐药菌株的有效药物，探索具有新型的，活性更高的抗菌药物具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物，尤其是该化合物在制备抗菌药物上的应用。本专利技术的上述目的是通过如下技术方案来实现的：一种具有抗菌能力的化合物，该化合物为具有通式I的2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；式I中的R1，R3分别独立的为氢，甲基、卤素、羟基、甲氧基、硝基、乙酰基、丙酰基或烷氧基；R2为甲基或乙氧基。作为本专利技术的一种优选技术方案，R1为2-(1-哌啶基)乙氧基。作为本专利技术的一种优选技术方案，R2为甲基。作为本专利技术的一种优选技术方案，R3为氯。本专利技术还提供了上述化合物用于制备抗菌药物的用途。“药学上可接受的盐”指保留了式Ⅰ化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。本专利技术还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法见下式。本专利技术还提供了上述通式I化合物在制备抗菌药物中的应用。本专利技术系统研究和阐释了上述化合物的结构和制备，尤其是开拓性的探索了其在制备抗菌药物方面的用途，为开发新型抗菌药物提供了全新的方向和广阔的平台。具体实施方式实施例14-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的制备在250ml的圆底烧瓶中加入4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲醛0.1mol、硫脲0.1mol、1-苯基-1，3-丁二酮0.11mol、乙酸30mL，搅拌，60℃反应10h。冷却，抽滤，滤饼无水乙醇重结晶，得到黄色晶体30.4克，收率69.7％。ESI-MS(m/z)：436.2(M+H)+。实施例24-{4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基}-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的制备在250ml的圆底烧瓶中加入4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯甲醛0.1mol、硫脲0.1mol、1-苯基-1，3-丁二酮0.11mol、乙酸30mL，搅拌，回流反应10h。冷却，抽滤，滤饼无水乙醇重结晶，得到黄色晶体33.5克，收率76.7％。ESI-MS(m/z)：438.1(M+H)+。实施例34-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的制备在250ml的圆底烧瓶中加入4-(2-二乙胺基乙氧基)苯甲醛0.1mol、硫脲0.1mol、1-苯基-1，3-丁二酮0.11mol、乙酸30mL，搅拌，回流反应10h。冷却，抽滤，滤饼无水乙醇重结晶，得到黄色晶体34.6克，收率81.8％。ESI-MS(m/z)：424.3(M+H)+。实施例44-(4-甲氧基苯基)-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的制备在250ml的圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯甲醛0.1mol、硫脲0.1mol、1-苯基-1，3-丁二酮0.11mol、乙酸30mL，搅拌，回流反应10h。冷却，抽滤，滤饼无水乙醇重结晶，得到黄色晶体26.6克，收率78.7％。ESI-MS(m/z)：339.2(M+H)+。实施例54-(4-氯苯基)-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的制备在250ml的圆底烧瓶中加入4-氯苯甲醛0.1mol、硫脲0.1mol、1-苯基-1，3-丁二酮0.11mol、乙酸30mL，搅拌，回流反应10h。冷却，抽滤，滤饼无水乙醇重结晶，得到黄色晶体25.1克，收率73.4％。ESI-MS(m/z)：343.1(M+H)+。实施例64-(4-羟基苯基)-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的制备在250ml的圆底烧瓶中加入4-羟基苯甲醛0.1mol、硫脲0.1mol、1-苯基-1，3-丁二酮0.11mol、乙酸30mL，搅拌，回流反应10h。冷却，抽滤，滤饼无水乙醇重结晶，得到黄色晶体26.4克，收率81.5％。ESI-MS(m/z)：324.9(M+H)+。实施例74-(4-氯苯基)-6-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-7-乙酰基-8-苯基-2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪(L1)的制备将4-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-5-乙酰基-6-苯基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮4.35g(10mmol)，3-氯-1-(4-氯苯基)-1-丙酮2.02g(10mmol)，醋酸钠/冰醋酸(2g/20mL)，加热回流反应24小时，TLC监测反应。冷却后，抽滤，无水乙醇重结晶，得3.45g白色粉末，收率59.2％。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：1.48(2H，m)，1.65(4H，m)，2.27(3H，s)，2.56(4H，t)，2.83(2H，t)，3.54(2H，d)，4.18(2H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗菌能力的化合物，其特征在于：该化合物为具有通式I的2H,6H‑嘧啶并[2,1‑b][1,3]噻嗪类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；式I中的R1，R3分别独立的为氢，甲基、卤素、羟基、甲氧基、硝基、乙酰基、丙酰基或烷氧基；R2为甲基或乙氧基。

【技术特征摘要】
1.一种具有抗菌能力的化合物，其特征在于：该化合物为具有通式I的2H,6H-嘧啶并[2,1-b][1,3]噻嗪类衍生物；式I中的R1为2-(1-哌啶基)乙氧基，R2为甲基或乙氧基，R3为氯。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斯婕，张宝华，何敬宇，史兰香，周冉，岳红坤，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北;13