5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物及应用制造技术

本发明专利技术公开了通式I的5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，其中式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基。本发明专利技术的5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物对乙酰胆碱酯酶有明显的抑制作用，用于增强患有痴呆和阿尔茨海默症病人的记忆力。本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法及用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物及应用
本专利技术属于医药
，尤其涉及5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物及其制备方法与作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于提高患有痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆的应用。
技术介绍
阿尔茨海默氏病与基底前脑中的胆碱能神经元的退化有关。由于所述退化的结果，患有该疾病的患者在乙酰胆碱合成、胆碱乙酰基转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面表现出明显的衰减。已知乙酰胆碱酯酶抑制剂在提高胆碱能活性方面是有效的，因此可用于改善阿尔茨海默氏病患者的记忆。通过抑制乙酰胆碱酯酶，所述化合物可提高大脑中神经传递递质乙酰胆碱的水平，因此可增强记忆。现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林，斯的明，加兰他敏等，依然存在耐药性或药物动力学缺陷。本专利技术所述化合物作为全新结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有结构类型新颖，药效作用与现有药物相当或优于现有药物的特点，具有良好的应用价值和开发应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类类衍生物，其具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。本专利技术的上述目的是通过如下技术方案来实现的：一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增强痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆力的作用，其特征在于：该化合物为具有通式I的5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；其中，式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基。根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1为氟。根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2为氯。根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2为2-(1-哌啶基)乙氧基。本专利技术中应用的术语“卤素”包括氟、氯或溴。本专利技术还提供了上述化合物用于制备治疗老年痴呆症药物的用途。“药学上可接受的盐”指保留了式Ⅰ化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。本专利技术还提供了上述通式I化合物的制备方法，该方法见下式。本专利技术系统研究和阐释了所述化合物的结构和制备，所述化合物作为一类新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，结构类型新颖，为开发新型抗老年痴呆症药物提供了全新的方向和广阔的平台。具体实施方式实施例15-(4-氟苯基)-3-巯基-1,2,4-三氮唑的制备在250mL三口瓶内加入硫代氨基脲9.1g(0.1mo1)，二氯甲烷100mL，冰水浴搅拌溶解，再加入吡啶10.3g(0.13mo1)。在0-5℃缓慢滴加4-氟苯甲酰氯20.6g(0.13mo1)，20min滴加完毕，15℃反应2h，结束反应。体系有大量白色固体出现，过滤。将所得白色固体溶解于80mL质量分数5％的氢氧化钠溶液中，加热回流2h，降至室温，以质量分数3.65％的稀盐酸调pH至5-6，有大量浅黄色固体析出，过滤，重结晶，得5-(4-氟苯基)-3-巯基-1,2,4-三氮唑17.2g，收率88．2%，ESI-MS(m/z):196.2(M+H)+。实施例25-(4-氯苯基)-3-巯基-1，2，4-三氮唑的制备硫代氨基脲9.1g(0.1mo1)，二氯甲烷100mL，吡啶10.3g(0.13mo1)和4-氯苯甲酰氯22.75g(0.13mo1)按照实施例1方法，得到5-(4-氯苯基)-3-巯基-1,2,4-三氮唑18.3g，收率86.7%，ESI-MS(m/z):212.3(M+H)+。实施例32-(4-氟苯基)-7-(4氯苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L1）的制备将5-(4-氟苯基)-3-巯基-1,2,4-三氮唑1.95g(0.01mol)和4’-氯-3-溴苯丙酮2.47g(0.01mol)，加入50mL乙酸溶解，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.15克，收率62.73%。1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：3.61(H，d)，6.40(H，t)，7.30(2H，d，J=8.4Hz)，7.34(2H，d，J=8.4Hz)，7.44(2H，d，J=8.4Hz)，7.77(2H，d，J=8.4Hz)；ESI-MS(m/z)：344.1(M+H)+。实施例42-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L2）的制备将5-(4-氟苯基)-3-巯基-1,2,4-三氮唑1.95g(0.01mol)和4’-氟-3-溴苯丙酮2.31g(0.01mol)，加入50mL乙酸溶解，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.08克，收率63.41%。1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：3.60(H，d)，6.41(H，t)，7.19(2H，d，J=8.4Hz)，7.30(2H，d，J=8.4Hz)，7.36(2H，d，J=8.4Hz)，7.76(2H，d，J=8.4Hz)；ESI-MS(m/z)：328.1(M+H)+。实施例52-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L3）的制备将5-(4-氟苯基)-3-巯基-1,2,4-三氮唑1.95g(0.01mol)和4’-甲氧基-3-溴苯丙酮2.43g(0.01mol)，加入50mL乙酸溶解，回流反应3h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，反应液渐渐析出固体，抽滤，水洗涤后，乙醇重结晶，得到白色晶体2.11克，收率62.05%。1H-NMR(300MHz，DMSO)，δ(ppm)：3.60(H，d)，3.83(3H，s)，6.41(H，t)，6.84(2H，d，J=8.4Hz)，7.27(2H，d，J=8.4Hz)，7.32(2H，d，J=8.4Hz)，7.76(2H，d，J=8.4Hz)；ESI本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增强痴呆和阿尔茨海默氏症病人记忆力的作用，其特征在于：该化合物为具有通式I的5H‑[1,2,4]三氮唑并[5,1‑b][1,3]噻嗪类衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体；其中，式I中的R1，R2分别独立的为氢、甲基、卤素、羟基、甲氧基、乙酰基、丙酰基、硝基或烷氧基。

【技术特征摘要】
1.一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其特征在于：该化合物为具有通式I的5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪类衍生物；该化合物具体为：2-(4-氟苯基)-7-(4氯苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L1）；2-(4-氟苯基)-7-(4-氟苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L2）；2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L3）；2-(4-氟苯基)-7-(4-羟基苯基)-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L4）；2-(4-氟苯基)-7-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基}-5H-[1,2,4]三氮唑并[5,1-b][1,3]噻嗪（L5...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斯婕，张宝华，雷霓，何敬宇，史兰香，郭瑞霞，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北;13