本发明专利技术涉及用于抗击哺乳动物中的肝吸虫寄生物的口服的、局部的或可注射的组合物，包含至少一种苯并咪唑衍生物活性剂。本发明专利技术也提供用于根除和防治哺乳动物中的肝吸虫寄生物感染和侵袭的改善的方法，包括向有需要的哺乳动物给药本发明专利技术组合物。
【技术实现步骤摘要】
本申请是母案为中国专利技术专利申请201380028145.6的分案申请。本申请要求2012年4月20日提交的U.S.临时专利申请号61/635,961的优先权。专利
本专利技术提供包含苯并咪唑衍生物活性剂的口服的、局部的或可注射的兽医学组合物，用于防治哺乳动物中的肝吸虫。本文提供这些化合物和组合物抗击肝吸虫的用途和用于处理哺乳动物中的寄生物感染和侵袭的方法。专利技术背景动物比如哺乳动物(包括人类)常常易受寄生物感染和侵袭影响。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和其它蠕虫。生产动物比如牛、猪、绵羊和山羊能够感染一种或多种吸虫。本文特别注意的是肝片吸虫(Fasciola hepatica)(也即肝吸虫或肝片吸虫)。肝吸虫是特别的问题，原因在于它们不利地影响动物或人类的健康并且能够造成家养牲畜群体的显著经济损失。据估计，肝片吸虫在全世界威胁至少2.5亿只绵羊和3.5亿只牛。此外，绵羊和牛以外的家畜可以充当中间宿主。肝吸虫能够导致肝脓肿(liver condemnation)，继发感染，减少的奶和肉产量，流产和生育问题。肝吸虫的数类防治手段已在上世纪得以引入。第一，卤化烃(例如CCl4；四氯化碳)在20世纪20年代对反刍动物引入。卤化烃的成功有限并且不再使用的主要原因是它们的不良作用和可变的效力。第二，卤化酚类在20世纪50年代后期给予(例如毒菌酚和硫氯酚亚砜)，随后给予
相似的卤化水杨基N-酰基苯胺(例如羟氯扎胺，溴沙尼特)。第四，苯并咪唑氨基甲酸酯类(例如丙硫多菌灵，鲁苯达唑)被发现具有对线虫和成熟肝片吸虫的宽驱蠕虫谱。又一苯并咪唑-氯化的甲硫基苯并咪唑衍生物三氯苯达唑-对肝片吸虫具有高成功率。第五，二苯胺基化合物在20世纪60年代引入，由于毒性副作用其令人无法忍受。最终，苯磺酰胺类(例如氯舒隆)在20世纪70年代得以研究。该类试剂的广泛修饰的实例展示对成熟和未成熟的肝片吸虫的高效力。在这六种驱蠕虫剂中，苯并咪唑类可能是由于高效力而最广泛使用的。苯并咪唑驱蠕虫剂广泛地用来处理内部蠕虫寄生物。U.S.专利号4,197,307公开6-苯基取代的苯并咪唑，用于处理吸虫。‘307专利公开了咪唑环2-位的硫原子的取代以及苯环6-位的取代的芳氧基或硫芳基基团。U.S.专利号4,205,077公开苯并咪唑硫化物，用作驱蠕虫剂。除了要求保护与‘307专利相同的基本6-苯基取代的结构，‘077专利与之的区别在于咪唑环2-位的硫未被取代，使得其可以形成二硫化物键连接的二聚体。U.S.专利号4,336,262公开泼浇剂驱蠕虫剂，其在苯并咪唑环7-位是大量取代的。尤其是，所述取代是氨磺酰基部分，同时5-和6-位是最小取代的。U.S.专利号4,468,390公开驱蠕虫剂组合物，其是大环内酯抗生素和苯并咪唑、水杨酰胺或异喹啉化合物之一的混合物。‘390专利公开适于使用的苯并咪唑化合物是2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-丁基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-丙氧基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-乙氧基-2-乙氧基羰基-氨基苯并咪唑，5-丙硫基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-苯硫基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-苯基亚磺酰基-2-(甲氧羰基氨基)苯并咪唑，5-(2,4-二氯苯氧基)-6-氯-2-甲硫基苯并咪唑，6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-甲硫基苯并咪唑，2-(4-噻唑基)苯并咪唑，和5-异丙氧基羰基氨基-2-(4-噻唑基)苯并咪唑，然而，仅对丙硫多菌灵(也即5-丙硫基-2-甲氧羰基-氨基苯并咪唑)提供了数据。确实，三氯苯达唑是对成熟和未成熟的肝吸虫的目前特选药物。然而，并不令人惊讶地报告了寄生物抗性的增加。例如，Mottier等人报告抗性肝片吸虫(Sligo)的群体可以使用改变的内流/流出机制以选择性地降低三氯苯达唑和三氯苯达唑亚砜但不是丙硫多菌灵的量。参见Mottieret al.,J.Parasitol.,92(6),2006,pp.1355-1360。McConville等人报告幼体三氯苯达唑-抗性的肝片吸虫经由不依赖微管蛋白的机制比较易受化合物α(也即，5-氯-2-甲硫基-6-(1-萘基氧基)-1H-苯并咪唑)影响。参见McConville et al.,Parasitol.Res.,(2007)100:365-377。此外，Keiser等人报告了蒿甲醚和OZ78在三氯苯达唑-抗性肝片吸虫中的测试，尽管浓度较高。对三氯苯达唑抗性的小型综述可以参见Brennan et al.,Experimental and Molecular Pathology,82,(2007)pp.104-109。对三氯苯达唑的抗性和有效替代物的缺少构成了本领域对备择对象的迫切需求，所述备择对象展示低副作用并且不污染作为食品来源的动物。最佳的组合物应进一步是有效的、具有快速起效的活性、具有长活性持续时间，和对动物接受者和它们的人类拥有者是安全的。援引加入任意前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本专利技术的实施中。本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本专利技术的现有技术。专利技术概要本专利技术涉及用于处理蠕虫侵染的化合物，包含驱蠕虫有效量的本文描述的式(I)、式(II)或式(III)苯并咪唑化合物和它们防治哺乳动物包括人
类中的寄生物的用途。按照本专利技术，已发现这些化合物显示出乎意料的效力和起效速度。本专利技术涵盖口服的、局部的或可注射的苯并咪唑组合物的用途或兽医学用途，所述组合物包含驱蠕虫有效量的式(I)、式(II)或式(III)苯并咪唑化合物，用于处理或预防动物(野生或驯养的)的寄生物吸虫感染和侵袭，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、绵羊、山羊、猪和牛，其目的是从这些宿主驱除它们所遭遇的肝吸虫。组合物还可以适用于人类。本专利技术也提供处理蠕虫侵染的方法，包括向有需要的动物给药驱蠕虫有效量的一种或多种式(I)、式(II)或式(III)化合物。令人惊讶地，已发现本专利技术组合物和本文描述的配制剂，与本领域已知的组合物相比，展示对肝片吸虫的优等效力。本专利技术并不刻意寻求涵盖任何在先已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，因此申请人保留权利并在此公开对任何在先已知的产品、过程或方法的排除。还应注意，本专利技术不倾向在本专利技术范围内涵盖不符合USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83条)书面描述和实施要求的任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法，从而申请人保留权利并在此处公开对于上述任意产品、方法或产品的制备或使用产品的方法的放弃。本专利技术及其实施方式通过下文详述公开。专利技术详述在本公开和在权利要求中，术语比如\包含\、\包括\、\含有\和\具有\等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且能够意指\包括\、\涵盖\等；\基本上由……组成\或\基本上由……构成\类似地具有美国专利法中赋予它们的含义本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物：其中：R10是H；R11是(C1‑C6)‑烷基，(C2‑C5)‑烯基，或(C2‑C5)‑炔基，(C1‑C6)‑烷氧基，四氢萘醚，芳基，芳基醚，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，(C3‑C6)‑环烷基，或；其中最后六个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：(C1‑C6)‑烷基，卤素，(C1‑C3)‑卤代烷基，或(C1‑C3)‑卤代烷氧基；R12是H或卤素；R13是H。
【技术特征摘要】
2012.04.20 US 61/635,9611.下式的化合物：其中：R10是H；R11是(C1-C6)-烷基，(C2-C5)-烯基，或(C2-C5)-炔基，(C1-C6)-烷氧基，四氢萘醚，芳基，芳基醚，磺酰基芳基，磺酰氧基芳基，硫芳基，(C3-C6)-环烷基，或；其中最后六个取代基可以是未经取代的或用下述中的一个或多个取代：(C1-C6)-烷基，卤素，(C1-C3)-卤代烷基，或(C1-C3)-卤代烷氧基；R12是H或卤素；R13是H。2.根据权利要求1的化合物，其中芳基是萘基，联苯基或苯基。3.根据权利要求1的化合物，其中R11是用一个或多个卤素取代的苯氧基。4.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。(#49)5.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(4-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。(#102)6.根据权利要求1的化合物，其是6-氯-5-(3-氯苯基)-2-三氟甲硫基苯并咪唑。...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·Q·蒙，
申请(专利权)人：梅里亚有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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