防治外寄生物的方法和组合物技术

一种抑制外寄生物卵孵化的方法，该方法包括将外寄生物卵暴露于至少一种金属螯合剂和／或金属蛋白酶抑制剂中，所述金属螯合剂是一种包含至少两个能同时与一个金属离子配位的杂原子的化合物，两个杂原子中至少一个选自氮、硫、氧和磷，所述化合物包含至少一个被至少一个杂原子取代和／或被含至少一个杂原子的取代基取代的碳环，所述金属螯合剂或者是包含至少一个含至少一个杂原子的杂环的化合物，所述杂环任选被至少一个杂原子取代和／或被含至少一个杂原子的取代基所取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用来防治外寄生物的方法和组合物。具体而言，本专利技术涉及抑制外寄生物卵孵化的方法和组合物。本专利技术还提供治疗和预防外寄生物感染的方法和组合物。本专利技术还涉及识别能抑制外寄生物卵孵化的化合物的方法。
技术介绍
外寄生物，包括某些昆虫在很多种动物和植物中引起显著的害虫问题。特别是，外寄生物通常会骚扰、叮咬人和家畜并引起感染。其中特别关注的是这些寄生物的存在以及对人、家庭宠物或陪伴动物如狗和猫，以及其它驯养动物如马的影响。已知有各种用来防治或灭除叮咬和吸血害虫(外寄生物)，如跳蚤、壁虱、苍蝇、虱子和螨类的组合物和应用方法。在过去的数年里，已经提出许多种气雾剂和室内喷洒剂、液体、肥皂、洗发香波、可湿润的粉、颗粒、饵料和粉剂，用来防治这类外寄生物。对外寄生物常规的防治措施依赖于使用化学杀虫剂，例如，氯化烃类(DDT、硫丹等)以及合成除虫菊酯(氯氰菊酯、溴氰菊酯)。与使用化学杀虫剂相关的问题包括目标外寄生物形成的耐受性，化学品在环境以及植物和动物组织中的持久性以及对寄主和非目标生物体的伤害性。杀外寄生物剂(ecto驱虫剂)的其它类型包括杀虫剂，如昆虫生长调节剂(IGR)，已知能干扰壳多糖合成和杀虫细菌毒素(如苏金杆菌(Bt)毒素)。更有用的杀虫剂是杀虫活性高且环境持久性低的那些，如有机磷酸酯和合成的拟除虫菊酯。然而，与这些杀虫剂相关的一个突出问题是造成目标昆虫的耐受性。例如，在EP 0191236和美国专利5,288,483描述了用来防治虱子的杀虫剂。使用这些制剂的一个突出的缺点是虱子会产生抗性。需要进一步的防治时要将它们暴露于更强的制剂中并增加了成本。此外，临床医生和家长也要不情愿地用这些证实对人有毒性的制剂来治疗孩子。而且，这些化合物中许多都具有难闻的气味或其它不良的性能，令患者难以忍受，导致个体的再感染以及感染蔓延到其它人。此外，对这些制剂的苛刻条件，使得它们不适合用作预防剂。有头虱感染时，家庭治疗法如施用玉米油、橄榄油、桉树油、印度楝树油、椰子油、蛋黄酱或凡士林油足够时间(如过夜)以杀灭头虱实际上并不完全有效。这些防治头虱的方法的另一个缺点是还需要一个独立处理步骤来除去头发中的虫卵。通常用专门的细齿梳子来除去虫卵。只用梳子来处理头虱的缺点是，头虱用它们的爪子固定在头发丝上或通过爬行逃离被梳的区域。这种需要每天梳理的耗费劳力方法很痛苦，并且因为头虱是活动的、可见和爬行的而令人不快。全世界仍然明确需要改进的防治虱子的方法。特别是，报道了针对防治虱子的产品的缺陷。认为虱子对目前使用的许多化学品包括氯菊酯、除虫菊酯和马拉硫磷形成的耐受性是防治失败的一个主要因素。此外，还认为，含不最适宜活性剂的不适当配剂要对耐受性形成负一定责任。最近，对防治头虱的草药产品市场明显增长，但是，对所进行的试验几乎没有公开的证据，来有效评价这些产品。而且，虽然有许多产品声称拥有杀卵活性，但是本领域对此的证据远不能令人信服，推荐的普通产品是，在最初防治后的二次防治应在7-14天之间进行，以杀灭新出现的卵。最近人们的注意力集中在昆虫蛋白酶上，蛋白酶能提供防治外寄生物的可能的方法。蛋白酶在生物体中发挥各种功能，包括调节和破坏蛋白质和肽类，因此有助于消化。它们还涉及胚胎形成期间的组织重整，蜕皮和蛹化。蛋白酶是各种可变的酶，包括有助消化的蛋白酶，它们在数量已经种类之间的催化性能明显不同。例如，一直认为丝氨酸蛋白酶涉及蜕皮的关键生长调节剂领域(Samuels R.I.和Paterson C.J.，Comparative Biochemistry and Physiology，1995，110B661-669)。已经提出蛋白酶抑制剂是另一种有用的化学防治方法，特别是外寄生物已对这些化学杀虫剂具有耐受性时。特别是，丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂已显示能减少幼虫生长和/或各种昆虫存活(Dymock等人，New Zealand Journal of Zoology，1992，19123-131)。用肠线的主要消化酶的抑制剂已达到抑制生长，并且一直以外寄生物幼虫或成熟的寄生生物为目标。然而，对各种类型蛋白酶抑制剂的活性和功能的了解很少。杀外寄生物剂的存在的共同问题是它们对外寄生物卵不起作用，因此施用驱虫剂给寄主时，为达到效果，经常需要重复防治或延长暴露于驱虫剂时间。这不仅不方便，而且会增加对环境以及寄主的危险。因此，仍然需要提供能有效抑制外寄生物卵孵化，来达到有效防治外寄生物的方法和组合物。专利技术概述本专利技术一个方面，提供一种抑制外寄生物卵孵化的方法，该方法包括将外寄生物卵暴露于至少一种金属螯合剂中，所述金属螯合剂是一种包含至少两个能同时与一个金属离子配位的杂原子的化合物，两个杂原子中至少一个选自氮、硫、氧和磷，所述化合物包含至少一个被至少一个杂原子取代和/或被含至少一个杂原子的取代基取代的碳环，所述金属螯合剂或者是包含至少一个含至少一个杂原子的杂环的化合物，所述杂环任选被至少一个杂原子取代和/或被含至少一个杂原子的取代基取代。本专利技术另一方面，提供一种抑制外寄生物卵孵化的方法，该方法包括将外寄生物卵暴露于有效量的金属蛋白酶抑制剂。本申请人已识别出作为抑制外寄生物卵孵化的有效制剂的金属螯合剂和金属蛋白酶抑制剂。金属螯合剂或金属蛋白酶抑制剂用来抑制外寄生物卵孵化具有防止外寄生物的繁殖周期，从而防治外寄生物感染是优点。另一方面，提供一种治疗或预防在寄主的外寄生物感染的方法，该方法包括施用有效量的至少一种螯合剂，所述金属螯合剂是一种包含至少两个能同时与一个金属离子配位的杂原子的化合物，两个杂原子中至少一个选自氮、硫、氧和磷，所述化合物包含至少一个被至少一个杂原子取代和/或被含至少一个杂原子的取代基取代的碳环，或者是包含至少一个含至少一个杂原子的杂环的化合物，所述杂环任选被至少一个杂原子取代和/或被含至少一个杂原子的取代基取代。本专利技术另一方面，提供治疗或预防寄主的外寄生物感染的方法，该方法包括给予对象有效量的至少一种金属蛋白酶抑制剂。本专利技术又一方面，提供一种抑制虱卵孵化的方法，该方法包括将虱卵暴露于有效量的至少一种化学式(Ia)的化合物，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐中 式中，X选自共价键、-C(R5)2-、-Z-或-C(R5)2-Z-C(R5)2-；R1和R1’独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-C6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2；R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基(alkylthiol)、CO2H，CO2C1-6烷基、SO3H，SO3C1-6烷基、NH2，NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2，或-CH2CHNH(CO2H)；或R2和R3或R3和R4和/或R2’和R3’或R3’和R4’与它们连接的碳原子一起形成五或六元碳环或杂环；各R5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫羟基、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制外寄生物卵孵化的方法，该方法包括将外寄生物卵暴露于至少一种金属螯合剂中，所述金属螯合剂是一种包含至少两个能同时与一个金属离子配位的杂原子的化合物，两个杂原子中至少一个选自氮、硫、氧和磷，所述化合物包含至少一个被至少一个杂原子取代和／或被含至少一个杂原子的取代基取代的碳环，所述金属螯合剂或者是包含至少一个含至少一个杂原子的杂环的化合物，所述杂环任选被至少一个杂原子取代和／或被含至少一个杂原子的取代基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-16 60/487,717;AU 2003-7-16 20039036861.一种抑制外寄生物卵孵化的方法，该方法包括将外寄生物卵暴露于至少一种金属螯合剂中，所述金属螯合剂是一种包含至少两个能同时与一个金属离子配位的杂原子的化合物，两个杂原子中至少一个选自氮、硫、氧和磷，所述化合物包含至少一个被至少一个杂原子取代和/或被含至少一个杂原子的取代基取代的碳环，所述金属螯合剂或者是包含至少一个含至少一个杂原子的杂环的化合物，所述杂环任选被至少一个杂原子取代和/或被含至少一个杂原子的取代基取代。2.一种抑制外寄生物卵孵化的方法，该方法包括将外寄生物卵暴露于有效量的金属蛋白酶抑制剂中。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，碳环或杂环是芳环或杂芳环。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，金属螯合剂包含至少一种氮杂原子。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，金属螯合剂或金属蛋白酶抑制剂是一种化学式(I)的化合物，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐 式中，X选自共价键、-C(R5)2-、-Z-或-C(R5)2-Z-C(R5)2-；R1和R1’独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2，或R1和R1’一起是-C(R5)2-、-C(R5)2-C(R5)2-、-CR5＝CR5-、C(O)、C(S)或NH；R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2，或-CH2CHNH(CO2H)；或R2和R3或R3和R4和/或R2’和R3’或R3’和R4’与它们连接的碳原子一起形成五或六元碳环或杂环；各R5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2，NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2；Z选自共价键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-和-C(S)-。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，R1和R1’独立地选自氢或C1-3烷基。7.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于，R2和R2’独立地是氢或C1-3烷基。8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，R3、R3’、R4和R4’独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或CO2C1-6烷基。9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其特征在于，各R5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或CO2C1-6烷基。10.如权利要求5-10中任一项所述的方法，其特征在于，X是共价键、-CH2-Z-CH2-或Z。11.如权利要求5-11中任一项所述的方法，其特征在于，Z是-NH-、-O-或-S-。12.如权利要求5所述的方法，其特征在于，化学式(I)的化合物选自以下化合物2，2’-联吡啶，6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶，5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐。13.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，金属螯合剂或金属蛋白酶抑制剂是化学式(II)的化合物，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐 式中，X’选自共价键、-C(R13)2-、Z’或C(R13)2-Z’-C(R13)2-；U选自N或C(R13)；W选自-NH-、-S-或-O-；Z’选自共价键、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-或-C(S)-；R10选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2或-(CH2)nR14；R11选自(CH2)m芳基或(CH2)m杂芳基，芳基或杂芳基各自任选被一个或多个以下具体取代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2或卤素；各R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2或-(CH2)nR14；或R10和R12与它们连接的碳原子一起形成五或六元碳环或杂环；各R13独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2或-(CH2)nR14；R14选自NH2、OH、SH或CO2H；m是0或1-4的整数；n是1-4的整数。14.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，金属螯合剂或金属蛋白酶抑制剂是化学式(III)的化合物，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐 式中，Ar是苯基、萘基或吲哚基，它们任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基、CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2；R21选自NH2、NHR25或-CH2SR25；R22选自氢、羟基或C1-6烷氧基；R23选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R24选自OH、OR26、NH2、NHC1-6烷基或N(C1-6烷基)2；R25选自氢、C(O)C1-6烷基，其中烷基可任选被-SH或-OH取代；R26选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或苄基；P是0或1。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，Ar是苯基或萘基。16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，R21是NH2、任选被SH、-CH2SC(O)C1-6烷基或CH2SH取代的-NHC(O)C1-6烷基。17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其特征在于，R22是氢或羟基。18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其特征在于，R23是氢或C1-3烷基。19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其特征在于，R24是OH、NH2或O苄基。20.如权利要求14-19中任一项所述的方法，其特征在于，p是0或1。21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，化学式(III)化合物选自苯丁亮氨酸和Thiorophan，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐。22.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，金属螯合剂或金属蛋白酶抑制剂是化学式(IV)的化合物，或其药学上、兽医或农业上可接受的盐 式中，Ar是苯基、萘基或吲哚基，它们任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、硫醇、C1-6烷硫基，CO2H、CO2C1-6烷基、SO3H、SO3C1-6烷基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2；R31选自CO2H、CO2C1-6烷基、CO2C2-6烯基、CO2C2-6炔基、CONH2、CONH(C1-6烷基)或CON(C1-6烷基)2；R32选自氢、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：VM鲍尔斯，
申请(专利权)人：海区特克控股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]