杀灭寄生物的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种以局部“混悬剂”形式存在的抗寄生物的组合物。该组合物用于治疗寄生虫带来的动物感染。所述寄生虫对Ｎ－水杨酰苯胺（ｓａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅｓ），特别是氯氰碘柳胺（ｃｌｏｓａｎｔｅｌ）敏感。所述的氯氰碘柳胺可以是单独的，也可以和至少一种其他抗寄生虫如阿维菌素（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）或倍脉心（Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）的混合物，其增强了给药系统中Ｎ－水杨酰苯的生物药效率，从而提高了氯氰碘柳胺等的生物药效率（根据氯氰碘柳胺的血糖水平化验）。所述给药系统包含至少２０％（ｖ／ｖ）的一种或多种醇类，并选择性地包括选自聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）以及聚氧化丙稀醇／聚氧乙烯醚封端共聚物（聚羟亚烃，ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）的聚合体，以及聚乙二醇（ＰＥＧ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种杀灭寄生物的组合物，尤其是基于N-水杨酰苯胺与另一种杀灭寄生物试剂组合的兽医用化合物产品，如阿维菌素(avermectin)或倍脉心(Milbemycin)，该化合物产品对广谱寄生虫的效用比单独使用单一的杀灭寄生物试剂更加有效。
技术介绍
温血动物容易受到寄生虫的叮咬，人们长久以来都在寻求与这些折磨家养宠物、农场家畜和野生动物的寄生虫作斗争，以减轻寄生虫所带来的苦楚和获得商业效益。寄生虫的叮咬方式以及其生命周期中敏感阶段的识别，对寄生虫杀灭剂的选择都有很大的影响。因此，对皮外寄生物的典型的皮外处理方式通常是采用洗液、敷剂、霜剂、胶体、隔离剂、混悬液(pour-ons)或消毒水；但是为对付体内寄生物，则需仔细选用施药和送药的方法，口服药液、粘团、丸药、片剂以及食用颗粒物等都是已知的动物施药方法，但是其它注射用药物制剂的施药方式也被业内人士采用。这些其它方式包括采用气雾剂，预先以溶液、悬浮液或微粉剂制备的、根据所要求的送药方式而施用的用于皮下、皮内或肌肉注射的非经肠胃药(注射用药)组合物。后面的这几种方法对制剂需要特别留意，以避免引起注射处发炎、不利的过敏反应或发热反应。制剂通常是以水剂或非水剂(溶剂)的载体方式制备的。非水剂载体方式可包括生理性酒精、乙二醇或酯类、部分有机芳香族溶剂、植物油及其提取物或其改性物等。在选择载体时，技术人员需要考虑到一系列问题诸如意欲使用的活性成分的溶解性、药物与特定载体的亲和力、是否会影响到其它基本的辅助性能、pH值、时间上的稳定性、粘性、以及对被治疗动物的毒副作用等。在混悬液的制剂形式中，将活性成分或组分通过皮肤进入到血液系统而提供有效剂量的送服便利性，是该组合物的一个基本特性。因此，驱虫剂的制剂形式是一个复杂的任务。传统的驱虫剂包括化学试剂如苯并咪唑、氨基甲酸盐，以及植物提取物如合成除虫菊酯，它们被用于对付皮外寄生物如扁虱和螨类。N-水杨酰苯胺，倾向用于对付真菌的侵袭，而其化学改性衍生物氯氰碘柳胺(closantel)是一种有效的蠕动剂(worming agent)。氯氰碘柳胺记载于美国专利US 4 005 218和文献中，如J.Guerrero et al，J.Parasitol.68，616，(1983)；H.Van den Bossche et al，Arch.Int.Physiol.Biochim，87，851(1979)；H.J.Kane et al，Mol.Biochem.Parasitol.1，347(1980)。氯氰碘柳胺通常是口服摄入，如药丸、口服药液，或注射用药物制剂。国际专利申请公开WO 95/05812中提到，含有阿灭汀(齐墩螨至素、Abamectin)和氯氰碘柳胺的注射用驱虫组合物可以用乙二醇基溶剂如聚乙二醇400或丙二醇通过甘油缩甲醛(Glycerol Formal)制得。然而由于局部施药通常比其它施药方式慢(注射或口服)，皮肤对氯氰碘柳胺的吸收也就非常缓慢，因而氯氰碘柳胺在血液中的含量将会比采用施药方式低。氯氰碘柳胺同时是非常不易溶解于水的且非常迅速而充分地与血浆蛋白质相结合，这也向本领域技术人员说明这种局部施药方式将会降低有效的血浆浓度。因而，目前尚没有适宜的把氯氰碘柳胺以混选液制剂形式施药的商业制剂。阿维菌素是一种非常有效的抗寄生物药剂，用于对付广谱的哺乳动物体内寄生物和皮外寄生物，并用在农业上对付作物和土壤中的多种寄生虫。基本的阿维菌素化合物是从土壤微生物--阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵液中分离出来的，该化合物记载于美国专利US 4 310 519中。此外，这些基本阿维菌素化合物的衍生物已能够通过多种化学方法制备。某些阿维菌素化合物群体包含22，23-双键，其它的在13-位置上含有由α-L-oleandrosyl-α-L-oleandrosyl基团组成的二糖。如美国专利US 4 206 205所述，糖类中的一个或两个单元都可被移除而形成单糖或糖苷配基。糖苷配基在13-位置上具有一个羟基，该羟基可被移除而形成13-位置的脱氧化合物，如美国专利US 4 171 314及US 4 173 571所述。阿维菌素化合物及其衍生物中羟基的酰基化可按照美国专利US 4 201 861的描述来达成。公开于美国专利US 3 950 360中的倍脉心系列化合物在结构上与阿维菌素家族相近似，它们都含有十六大环环状结构。但倍脉心系统化合物不含有二糖亚单元，取代基也与阿维菌素家族的有区别。记载于美国专利US 4 199 569的伊维菌素(lvermectin)，是通过对阿维菌素化合物的22，23-双键进行选择性还原来制备的。伊维菌素是22，23-双氢原子阿维菌素B1 a和B1 b按至少80∶20的比例组成的混合物。伊维菌素是杀虫化合物中特别优选的活性成分，已有大量文献记载了其活性、其对体内和体外寄生虫的效力以及其对特定寄生虫的生命周期的干扰特性。默克索引(The Merck Index)(1996)引用了多篇参考文献，包括J.C.Chabala et al，J.Med.Chem.23，1134(1980)；J.R.Egerton et al，Brit.Vet.J.136，88(1980)；W C.Campbell et al，Science 221，823-828(1983)。为多种情况下的送服目的，制得口服药液、混悬液、注射用药物制剂、添加于食物中的颗粒物以及可注射的糊剂形式的伊维菌素制剂已被证实具有很高的挑战性，并就其应用已有大量的专利被公布。伊维菌素具有亲脂性特征，但也可在水系溶液中溶解。伊维菌制剂所用的溶剂体系，也在许多专利中予以了记载。参考资料至少可见EP 0 045 655，和EP 0 146 414。尽管伊维菌素具有令人惊奇的效果并取得了长久的商业成就，但是对扩大伊维菌素杀灭寄生虫的范围以及克服因某些寄生虫具有抗药性而需要加大药剂送服量的缺陷上，人们还是具有很大的兴趣。考虑到伊维菌素大量应用于保护和治疗那些被屠宰用于为人类提供消费的动物体上，对伊维菌素活性成分残留总量如屠宰后的畜体内的伊维菌素活性成分残留总量有着强制性的约束。因此，即便是在技术上可行，伊维菌素在给药系统中的高装载量并不是最佳解决方案。为延长传统的寄生物杀灭剂的使用，联合制剂考虑了害虫的后天抗药性和耐药性。这种现象也是具有充分证明的，如，关于蠕动组合物(wormingcompositions)。在对抗上述抗药性问题中，联合寄生物杀灭剂被观测到具有协同效应和补足效应。增效的驱虫剂组合物在国际专利申请公开WO94/28887中已有讨论，其中着眼于单酚和双酚、N-水杨酰苯胺、苯磺酰胺、卤化苯并咪唑、苯并咪唑以及苯并咪唑氨基甲酸盐的代用品。将阿维菌素与其它寄生物杀灭剂联合使用的机会也已经被探究。其中的一种联合制剂已在国际专利申请公开WO 0061068中提及皮肤可吸收的混悬液制剂，其含有三氯苯哒唑(triclabendazole)，并选择性地含有阿维菌素、四咪唑(tetramisole)或左旋(四)咪唑(levamisole)。国际专利申请公开WO95/05812中也提及一种可注射的制剂，其含有氯氰碘柳胺以及阿维菌素或倍脉心本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗寄生物的混悬液组合物，其特征在于其给药系统中包括体积百分含量至少２０％的一种或多种醇类，以及有效量的Ｎ－水杨酰苯胺抗寄生物化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-7-12 0316377.11.一种抗寄生物的混悬液组合物，其特征在于其给药系统中包括体积百分含量至少20％的一种或多种醇类，以及有效量的N-水杨酰苯胺抗寄生物化合物。2.根据权利要求1所述的抗寄生物组合物，其特征在于，其中还包括有效量的至少一种其它抗寄生物化合物。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中的N-水杨酰苯胺是氯氰碘柳胺或药物学上认可的氯氰碘柳胺盐。4.根据权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，其中的另一种抗寄生物化合物是选自美比霉素。5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，其中的另一种抗寄生物化合物是选自阿维菌素。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，其中的阿维菌素化合物是伊维菌素。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，其中伊维菌素的重量/体积含量是0.1到10％。8.根据权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，其中氯氰碘柳胺的重量/体积含量是1到30％。9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中的给药系统中含有的醇类是选自第一位的、第二位的...

【专利技术属性】
技术研发人员：威廉布莱克利，莉莲克罗米，
申请(专利权)人：诺布鲁克有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]