含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及4‑(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基‑1H‑3‑吡唑甲酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为蛋白激酶抑制剂的抗肿瘤用途。

【技术实现步骤摘要】
含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途本申请是2014年1月7日提交的名称为“含多环取代的吡唑类激酶活性抑制剂及其用途”的第201480004085.9号中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为蛋白激酶抑制剂的抗肿瘤用途。
技术介绍
细胞周期在正常条件下，由一群相关蛋白酶负责进行调控，它们担负着不同的生物功能，包括抑制或促进细胞周期的功能，其中促进细胞周期进行的大多数蛋白都属于激酶，激酶对调控蛋白质进行重要生理功能起着重要的作用，它在生物体内的主要功能是将高能分子三磷酸腺苷(ATP)的磷酸根转移到受体分子上，以调控蛋白质受体的活化或者去活化，蛋白质的活化或者去活化会调控细胞周期，而许多癌细胞中发现这些控制着正常细胞周期的激酶会突然不受调控，所以若是能够抑制这些不受调控的激酶，相信就能抑制癌细胞的不断增生。近年来陆续发现细胞周期依赖性激酶(CDK)、Aurorakinase、Polo-likekinase(PLK)、驱动蛋白(Kinesinsspindleprotein；KSP)和Checkpointkinase(CHK)等新型靶标都和细胞周期有着密切的关系。其中，中心体上Aurora激酶和CDK的共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件之一，它们在调节整个细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联、互相促进。二者的相关抑制剂研究也较为深入，且多个化合物已进入临床阶段，表现出良好的抗肿瘤药物研发前景。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常有关，而细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependentkinases,CDKs)的过度活化是其中的一个重要原因。CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞分裂。由于CDKs在调节肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键作用，通过选择性地抑制肿瘤组织中CDKs的活性，可以对肿瘤等恶性增生性疾病的治疗起到积极的作用，所以对CDKs小分子抑制剂的筛选与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。在CDKs调控整个细胞周期的运行中，以CDK1、CDK2、CDK4和CDK6较为重要。由于细胞周期失控是癌变的重要原因，如果能够阻止细胞周期进入S期，DNA的异常复制就不会发生，而G1期进入S期主要是由CDK2/cyclinE调控，因此CDK2抑制剂可以阻止细胞周期进入S期进行DNA复制。此外，在整个细胞周期中，除了掌控G1期进入S期，CDK2/cyclinA还控制了S、G2期的进行，由此可见，CDK2在细胞周期中扮演着相当重要的角色，所以如果能有效抑制CDK2的活性，就可以控制细胞周期的进行，进而达到抑制肿瘤细胞增殖失控的功效。近年来，一些CDKs小分子抑制剂已陆续公开发表，这些抑制剂大都对CDK2具有良好的抑制作用，主要是通过竞争性地结合于CDKs中ATP活性位点，从而起到抑制CDKs的作用。Aurora家族也是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，目前已知人类细胞中存在3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：AuroraA、B和C。它参与调节细胞的有丝分裂过程，包括中心体复制、两极纺锤体的形成以及染色体在纺锤体上的重排等，并可对纺锤体检测点(checkpoint)进行精确监测，中止错误的细胞周期进程并完成修复过程。在整个细胞周期的运行中，Aurora激酶主要作用于M期，它与CDKs共同启动有丝分裂的一系列生化事件。其中，AuroraA和AuroraB与肿瘤密切相关。首先，AuroraA定位在20q13.2，AuroraB定位在17p13，都在易位、缺失或扩增活跃的染色体区段，意味着它们具有天然的不稳定性，这些研究表明当AuroraA过度表达时，它是一种潜在的致癌基因；而且这两个染色体区在乳腺癌和结直肠癌肿瘤组织中以及乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和宫颈癌细胞株普遍存在扩增。目前人们对AuroraC的致癌作用研究较少。AuroraA、B和C在催化区具有很高的同源性，仅有调节区和催化区末端的一小段氨基酸序列存在差异，与抑制剂结合的活性位点则位于铰链区。ATP结构中的嘌呤环可结合于Aurora激酶结构的疏水口袋，并与铰链区的氨基酸残基形成氢键，Aurora激酶抑制剂则可竞争性结合ATP与Aurora激酶的结合位点，也属于ATP竞争性抑制剂。有文献报道，在G2末期显微注射Aurora激酶抗体可致有丝分裂启动显著延迟,现在认为其机制是AuroraA激酶作为活化的细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)/cyclin复合物的下游效应物，参与完成了启动有丝分裂的一系列生化事件；它与CDKs/cyclin复合物形成正反馈交互活化环，即CDKs/cyclin复合物先激活Aurora激酶，反过来Aurora激酶又促进CDKs的完全活化及该复合物的细胞核内定位,而这两个事件对于启动有丝分裂来说极为重要。总之，在整个细胞周期的运行中，中心体上Aurora激酶和CDKs的共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件之一，它们在调节细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联，因此若能同时抑制Aurora激酶和CDKs的活性，就能双重抑制肿瘤细胞的过度繁殖，由此可见，开发新型CDKs/Aurora多靶点抑制剂极具价值。在整个细胞周期中，CDK2除了掌控G1期进入S期，CDK2还控制了S、G2期的细胞运行，因此抑制CDK2就可以阻止细胞周期中DNA的正常复制。而在M期，调节细胞的有丝分裂主要是依靠AuroraA，它在中心体复制、两极纺锤体的形成以及染色体的重排等方面起着不可替代的作用，抑制AuroraA就可以阻止细胞有丝分裂。因此，寻找对CDK和Aurora激酶能同时作用的小分子多靶点抑制剂，多方式影响癌细胞的细胞周期，更好的达到治疗肿瘤的目的。到目前为止，有大量的CDK2和AuroraA的晶体复合物结构已被解析，抑制剂与靶标的作用模式已非常清晰，为基于结构的多靶点药物设计奠定了基础。通过对比发现，CDK2和AuroraA激酶抑制剂都竞争性的结合于ATP结合口袋中，主要是通过氢键和疏水作用和酶结合。它们与小分子抑制剂的作用模式具有一些共同的特点，其共同的药效作用区域表现如下：即CDK2和AuroraA激酶的三维结构和理化性质如氢键、疏水性以及亲水性的空间分布很相似：1)铰链区(hinger)：铰链区为所有ATP竞争性抑制剂的重要作用区域，在此区域往往存在有2-3个关键性的氢键，这两个激酶中参与氢键形成的残基分别为Glu81和Leu83(CDK2)；Glu211和Ala213(AuroraA)。另外该区域存在的往往为一些疏水性的平面结构片段，以保证在铰链区还存在有一定的疏水作用。2)疏水区A：指在铰链区与天冬氨酸(CDK2为Asp145，Au本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体或溶剂化物的组合：

【技术特征摘要】
2013.01.08 CN 20131000525861.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体或溶剂化物的组合：其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Z、M各自独立地表示NH、O、S或CH原子团，且Z、M必需有一个为NH、O或S；其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；A2各自独立地表示亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；上述基团各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；Q2是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；亚烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；Het为选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。2.权利要求1的化合物，其特征在于：其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；Z、M各自独立地表示NH、O、S或CH原子团，且Z、M必需有一个为NH、O或S；其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；A2各自独立地表示亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；上述基团各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基；Q2是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基或芳基。3.权利要求2的化合物，其特征在于：其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Z、M各自独立地表示NH、O、S或CH原子团，且Z、M必需有一个为NH、O或S；其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；A2各自独立地表示亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；上述基团各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Q1是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Q2是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R9取代，R9可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基。4.权利要求3的化合物，其特征在于：其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Z、M各自独立地表示NH、O、S或CH原子团，且Z、M必需有一个为NH、O或S；其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；A2各自独立地表示亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；上述基团各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，上述基团各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Q2是选自下列的芳香环：苯基、萘基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、甲基哌嗪基；上述基团各自独立地可任选被一个或多个R8取代，R8可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基。5.权利要求4的化合物，其特征在于：其中R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；X、Y各自独立地表示N原子或CH原子团；其中CH原子团可任选被R4取代，R4可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Z、M各自独立地表示NH、O、S或CH原子团，且Z、M必需有一个为NH、O或S；其中CH或NH原子团各自独立地可任选被R5取代，R5可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；A1各自独立地表示NH、O、S或亚烷基原子团；其中NH原子团或亚烷基原子团各自独立地可任选被R6取代，R6可以氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；A2各自独立地表示亚烷基、C(O)NH、C(O)、NHC(O)、亚烷基-C(O)、C(O)-亚烷基、亚烷基-C(O)-亚烷基或NHC(O)NH；上述基团各自独立地可任选被R7取代，R7可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；Q1是选自下列的芳香环或取代的芳香环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆涛，王越，陈亚东，陆旖，王占伟，金乔梅，杨涛涛，林国武，郭青龙，赵丽，
申请(专利权)人：上海复星医药产业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31