具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了几种具有抗惊厥活性的7‑取代‑5‑甲基‑1，2，4‑三唑并[4，3‑a]喹啉类化合物和7‑取代‑5‑乙氧基‑[1，2，4]三唑并[4，3a]喹啉类化合物，并提供了制备上述化合物的方法，还提供了这些化合物在制备抗制备抗惊厥药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药及化学合成领域，具体涉及具有抗惊厥活性的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
癫痫(Epilepsy)是一种突发性的暂时大脑功能失调综合征，一般认为是因大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。研究表明，全球大约有5000万的癫痫患者。目前临床上使用的抗癫痫药(AED)主要有苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠等，虽然这些药物有比较显著的效果，但仅能对60％-70％的患者获得满意的控制作用，而且长期服用这些抗癫痫药物会产生多种毒副作用，比如嗜睡、胃肠功能紊乱、贫血、骨骼系统受损等，有些副作用甚至危及生命。因此，临床上迫切需要抗发作谱广、药物活性强且毒副作用较小的抗癫痫药物来补充和替代。则寻找新型的抗癫痫病药物具有重要意义。喹啉类化合物有着广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗疟疾、抗血栓、抗抑郁、抗溃疡、强心和精神抑制等。特别是自Xu等偶然发现喹啉酮具有一定的抗癫痫活性之后，喹啉类化合物成为了抗癫痫药物研究领域的热点之一。研究表明，6-烷氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮衍生物具有一定的抗惊厥作用。因三氮唑类化合物具有抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗真菌等作用，于是AI-SoundYA等在喹啉环中并入三唑环后，发现化合物的抗癫痫活性得到显著提高。为了获得更好的抗癫痫药物，研究人员考察了喹啉衍生物的取代基和取代位置对化合物活性的影响，例如郭立军等考察了5位取代的喹啉衍生物，该类化合物虽有较好的抗惊厥活性，但比7位取代的衍生物的活性差；金云哲等探究了1位引入取代基对化合物抗惊厥活性的影响，结果表明在1位引入取代基时，其抗惊厥活性明显降低，甚至无活性。因此，本领域还需在这方面进行更进一步的研究，以期发现更多具有良好抗惊厥活性的药物。
技术实现思路
针对现有技术的缺点和需求，本专利技术的目的之一在于提供具有一种抗惊厥活性的化合物，所述化合物的结构式如式(I)所示：本专利技术的另外一个目的还在于提供上述化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)将对氟苯胺的二甲苯溶液逐滴加入乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的混合溶液中，加热回流反应，经冷却结晶、抽滤、洗涤后，收取所得固体；优选的，乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的体积比为10∶1，和/或，加热回流反应的时间为8小时；(2)将步骤(1)所得固体加入多聚磷酸中，进行关环反应；冷却后调节pH，抽滤，收取所得固体；优选的，反应温度为95℃，反应时间为2.5小时，和/或，调节pH时，pH＝7；(3)将步骤(2)所得物与三氯氧磷进行回流反应，调节pH后，抽滤，收取所得固体；优选的，回流反应时，温度为80℃，时间为3小时，和/或，调节pH时，pH＝7；(4)将步骤(3)所得物与甲酰肼胺进行回流反应，去除溶剂后，利用二氯甲烷萃取，洗涤后，干燥有机相，过滤旋蒸得到粗产品；优选的，回流反应时，温度为120℃，时间为10小时；(5)按体积比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1配置流动相，对步骤(4)进行柱层析，之后进行重结晶，即得。步骤(2)中，步骤(1)所得与多聚磷酸的摩尔比为2∶14.8；和/或，步骤(3)中，步骤(2)所得物与三氯氧磷的摩尔比为5.8∶87.4；和/或，步骤(4)中，步骤(3)所得物与甲酰肼胺的摩尔比为0.66∶1.28。步骤(1)中，在进行所述结晶时，于0℃进行，用石油醚进行所述洗涤；和/或，在步骤(4)中，在洗涤时，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤；和/或，步骤(5)中，利用乙醇进行重结晶。本专利技术的另外一个目的在于提供另一种具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(II)所示：其中，R为CH3或F。优选的，其中，R为CH3。本专利技术的另外一个目的在于提供上述化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)将对甲苯胺或对氟苯胺与丙二酸二乙酯和多聚磷酸混合，搅拌反应，冷却后，调节pH，抽滤、洗涤后得到固体；优选的，反应温度为150～160℃，最好为150℃，反应时间为2～3小时；和/或，调节pH＝5～6；和/或，洗涤时，利用氢氧化钠溶液进行；(2)向步骤(1)所得物中加入N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾，在30℃下搅拌3小时，之后加入溴乙烷，在60℃下反应，反应完全后，将反应液倾入冰水中，抽滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤，过滤得固体；(3)向步骤(3)所得6-甲基-4-乙氧基-2(1H)-喹啉酮中加入三乙胺，冷却至0℃后，缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕后加热至80℃反应2.5～4小时；冷却至室温，将反应液缓慢倾入冰水中，用稀盐酸调节pH至7～8，析出沉淀，过滤得灰色固体，乙醇重结晶得到白色固体0.9g；优选的，反应时间为3～3.5小时；(4)向步骤(3)所得物中加入甲酰肼和正丁醇，在氮气氛围下，于120℃进行反应，反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂；利用二氯甲烷萃取，洗涤后，干燥有机相，过滤旋蒸得到粗产品；优选的，洗涤时，饱和碳酸氢钠洗涤，有机层再用饱和食盐水洗涤；干燥有机相时，用无水硫酸镁干燥；(5)按体积比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1配置流动相，对步骤(4)进行柱层析，即得。步骤(1)中，对甲苯胺或对氟苯胺、丙二酸二乙酯与多聚磷酸的摩尔比为46.7∶93.4∶140.1；和/或，步骤(2)中，步骤(1)所得物、碳酸钾和溴乙烷的摩尔比为5.7∶11.4∶5.7；和/或，步骤(3)中，步骤(2)所得物、三乙胺和三氯氧磷的摩尔比为4.9∶4.9∶73.5；和/或，步骤(4)中，步骤(3)所得物与甲酰肼的摩尔比为4.5∶5.3。本专利技术的另外一个目的在于提供包含上述化合物的药物组合物。本专利技术的另外一个目的在于提供上述化合物在制备抗惊厥药物方面的应用。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本专利技术进行进一步的说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述
技术实现思路
所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。实施例17-取代-5-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉类化合物的合成1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉类化合物的合成由两部分构成：喹啉环的合成、三唑环的合成。而喹啉环的合成有直接合成法、间接合成法；三唑环的合成有硫代酰胺法、氯代亚胺法；专利技术人采用的是间接法合成喹啉环，氯代亚胺法合成三唑环。(1)喹啉环的合成：a.首先专利技术人直接用在强酸(多聚磷酸)的条件下，直接进行关环，但是由于两个羰基的选择性，所得到的产物微量。不能为后续的实验打下坚实的基础。b.其次专利技术人为了调高酯基中的羰基的活性，将乙酰乙酸乙酯中的羰基进行保护，以降低其亲电能力，但是在氨解关环时，仍不能达到理想的效果。c.于是，专利技术人直接将4-取代苯胺和乙酰乙酸乙酯混合，二甲苯为溶剂，直接脱掉乙醇，得到氨解产物2，然后再强酸的条件下，质子化关环得到6-取代-4-甲基-喹啉酮3。(2)三唑环的合成，专利技术人直接用三氯氧磷进行氯代，然后直接用甲酰肼直接关环得到7-取代-5-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]喹啉类化合物。合成路线为：1.1中间体2a-2d的合成首先专利技术人直接将对甲苯胺来做条件实验，将其与二甲苯和乙酰乙酸乙酯直接混合后加热回流，所得收率为32％本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(I)所示：2.具有抗惊厥活性的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(II)所示：其中，R为CH3或F。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中，R为CH3。4.具有抗惊厥作用的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含如权利要求1～3任一项所述的化合物。5.制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将对氟苯胺的二甲苯溶液逐滴加入乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的混合溶液中，加热回流反应，经冷却结晶、抽滤、洗涤后，收取所得固体；优选的，乙酰乙酸乙酯和无水二甲苯的体积比为10∶1，和/或，加热回流反应的时间为8小时；(2)将步骤(1)所得固体加入多聚磷酸中，进行关环反应；冷却后调节pH，抽滤，收取所得固体；优选的，反应温度为95℃，反应时间为2.5小时，和/或，调节pH时，pH＝7；(3)将步骤(2)所得物与三氯氧磷进行回流反应，调节pH后，抽滤，收取所得固体；优选的，回流反应时，温度为80℃，时间为3小时，和/或，调节pH时，pH＝7；(4)将步骤(3)所得物与甲酰肼胺进行回流反应，去除溶剂后，利用二氯甲烷萃取，洗涤后，干燥有机相，过滤旋蒸得到粗产品；优选的，回流反应时，温度为120℃，时间为10小时；(5)按体积比二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1配置流动相，对步骤(4)进行柱层析，之后进行重结晶，即得。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，步骤(1)所得与多聚磷酸的摩尔比为2∶14.8；和/或，步骤(3)中，步骤(2)所得物与三氯氧磷的摩尔比为5.8∶87.4；和/或，步骤(4)中，步骤(3)所得物与甲酰肼胺的摩尔比为0.66∶1.28。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，在进行所述结晶时，于0℃进行，用石油醚进行所述洗涤；和/或，在步骤(4)中，在洗涤时，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤；和/或，步骤(5)中，利用乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广途，邹平，张利，饶含兵，周文强，刘运立，
申请(专利权)人：四川农业大学，
类型：发明
国别省市：四川,51