一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种BCL‑2抑制剂Venetoclax新的合成方法，该合成方法2,4‑二氟苯甲酸甲酯为原料，与5‑羟基‑7‑氮杂吲哚缩合反应得到Ven‑16、通过重结晶除去4‑位取代异构体和其它杂质；再与N‑Boc‑哌嗪反应、水解得到Ven‑18；Ven‑18与Ven‑21缩合、三氟乙酸脱Boc得到Ven‑20；再与Ven‑7反应，各步反应中间体都有良好的晶型，可以通过结晶来进行纯化，以达到对工艺的中控要求，最终产品Venetoclax也可以经重结晶得到HPLC纯度大于99.5％，单杂小于0.1％的产品Venetoclax，具有工业化应用价值。

A method for synthesizing BCL 2 inhibitor Venetoclax

The invention discloses a method for synthesizing 2 BCL inhibitor Venetoclax, the synthesis method of 2,4 two fluorobenzoic acid methyl ester as the raw material, and 5 hydroxy 7 azaindoles condensation reaction was 16, Ven recrystallization by removing 4 substituted isomers and other impurities; then, reaction with N Boc piperazine was hydrolyzed to get Ven 18; Ven 18 and Ven 21 condensation, three fluorine acetic acid removal of Boc Ven 20 and Ven; 7 reaction, all the intermediates have good crystal form, through crystallization purification, in order to achieve the process control requirements, the final the product can also be obtained by recrystallization of Venetoclax HPLC purity more than 99.5% and less than 0.1% single impurity Venetoclax products, has industrial application value.

【技术实现步骤摘要】
一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法。
技术介绍
Bcl-2蛋白在30年前即1986年首次被发现，由Bcl-2基因表达。Bcl-2基因是一种原癌基因，其表达的蛋白称为Bcl-2家族蛋白。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中的一种重要蛋白，在肿瘤的发生及转移中起关键作用。通过与Bax形成二聚体以及自身二聚，Bcl-2蛋白在细胞凋亡的调控中发挥重要作用：当Bcl-2蛋白被抑制时，它与Bax形成二聚体减少，从而导致细胞的凋亡；当Bcl-2蛋白过度表达时，它与Bax形成的杂二聚体增多，细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡，决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达，Bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。目前，Bcl-2家族蛋白已成为抗癌药物研发的重要靶点之一。Venetoclax(ABT-199)是AbbVie公司和Genentech公司合作研发的一个选择性的Bcl-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞淋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)5‑羟基‑7‑氮杂吲哚与2,4‑二氟苯甲酸甲酯在碱的作用下发生醚化反应，反应结束后经过后处理得到Ven‑16；(2)Ven‑16与N‑Boc‑哌嗪在碱的作用下发生胺化反应得到Ven‑17；(3)将Ven‑17进行水解反应得到Ven‑18；(4)Ven‑18和Ven‑21在缩合剂的作用下发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到Ven‑19；(5)Ven‑19在酸性条件下发生脱Boc反应，得到Ven‑20；(6)Ven‑20与Ven‑7在碱的作用下发生取代反应，反应结束后经过后处理得到所述的Venetoclax；反应...

【技术特征摘要】
1.一种BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)5-羟基-7-氮杂吲哚与2,4-二氟苯甲酸甲酯在碱的作用下发生醚化反应，反应结束后经过后处理得到Ven-16；(2)Ven-16与N-Boc-哌嗪在碱的作用下发生胺化反应得到Ven-17；(3)将Ven-17进行水解反应得到Ven-18；(4)Ven-18和Ven-21在缩合剂的作用下发生缩合反应，反应结束后经过后处理得到Ven-19；(5)Ven-19在酸性条件下发生脱Boc反应，得到Ven-20；(6)Ven-20与Ven-7在碱的作用下发生取代反应，反应结束后经过后处理得到所述的Venetoclax；反应式如下：2.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾等无机碱，所述的醚化反应在甲基叔丁基醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等醚类溶剂中进行。3.根据权利要求1或2所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的后处理包括：除去反应溶剂，用乙酸乙酯溶解、洗涤、干燥、浓缩得到粗品，然后粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到Ven-16。4.根据权利要求1所述的BCL-2抑制剂Venetoclax的合成方法，其特征在于，步骤(2)得...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军明，
申请(专利权)人：杭州科耀医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33