一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑卤‑5‑溴苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：在硫酸的作用下，邻卤苯甲酸与NBS在有机溶剂中进行溴代反应，反应结束后经过后处理，得到所述的2‑卤‑5‑溴苯甲酸。本发明专利技术的方法反应路线短，操作简单，环境友好，更加安全，经济，具有广泛的应用前景。

A synthetic method of 2-halogen-5-bromobenzoic acid

【技术实现步骤摘要】
一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法
本专利技术涉及一种化学中间体的制备方法，尤其是涉及一种高品的2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法。
技术介绍
2-卤-5-溴苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体，可利用各基团的活性差异，与不同基团反应，合成多种官能团取代的化合物，在医药金属有机化学等方面应用广泛。例如：2-氯-5-溴苯甲酸主要用于最新降糖药物dapagliflozin(BMS-512148)，sotagliflozin，Empagliflozin和Ertugliflozin的合成。关于2-卤-5-溴苯甲酸的制备方法报道较少，现在已知的有明确报道的是专利WO2017/046318.以邻氟苯甲酸为原料，以溴酸钾/硫酸为溴代试剂，进行合成2-氟-5-溴苯甲酸。CN107954852以邻卤苯甲酸为原料，以高碘酸钠/溴化钠/硫酸/为溴代试剂，乙酸-水为溶剂合成2-卤-5-溴苯甲酸。TetrahedronLetters,9(1997),1559-1562.以对卤溴苯为原料与二氧化碳反应合成2-卤-5-溴苯甲酸等类似反应。对以上方案进行分析，发现以上方法，高碘酸钠/溴化钠/硫酸/为溴代试剂虽然可得到产品，但产品收率低，经济效益低。溴酸钾/硫酸为溴代试剂，反应可得到产品，但是该工艺下杂质较多，产品比例较低，3-溴-2-卤-苯甲酸(a)及3,5-二溴-2-卤-苯甲酸(b)较大。用二氧化碳时虽然比较绿色，但是反应条件比较苛刻，在-70℃下与丁基锂反应，丁基锂遇水遇氧易发生放热反应，高浓度(大于1.0M)丁基锂溶液遇潮湿空气易迅速燃烧，包装容器内的溶剂普遍为低沸点易燃易爆液体，一旦受热膨胀容易导致爆炸，而且产品收率较低，不利于工业化生产。相关文献：TetrahedronLetters.6(1993),931-934.用二溴海因作为溴代试剂，反应也可得到产品，但杂质较多，3-溴-2-卤-苯甲酸(a)及3,5-二溴-2-卤-苯甲酸(b)较大。EuropeanJournalofOrganicChemistry,5(2018),640-647.以邻碘苯甲酸为原料，用NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)作为溴代试剂，在硫酸作用下，得到溴代产物。不过其溴代产物不包括2-卤-5-溴苯甲酸，当本申请人将其反应条件用于合成2-卤-5-溴苯甲酸时，发现硫酸用量大，反应温度高，反应过程中会出现碳化(见实施例1)。虽然有产品生成，但反应液为黑色，杂质较多，3-溴-2-卤-苯甲酸(a)及3,5-二溴-2-卤-苯甲酸(b)较大。J.Org.Chem.60(1995),5328-5331.与CN107540648A.用NBS作为溴代试剂，在极性溶剂下反应得到溴代产物，不过其溴代产物不包括2-卤-5-溴苯甲酸，当将其反应条件应用于合成邻溴苯甲酸时，未得到产品2-卤-5-溴苯甲酸(见实施例2)。为了绿色、低成本且适合工业化合成2-卤-5-溴苯甲酸，本专利技术经过多次尝试提供了一种制备2-卤-5-溴苯甲酸的绿色合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法，在提高产品质量品质的同时减少环境污染，使产品生产反应简便、环保，产品更适合大批量生产。一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：在硫酸的作用下，邻卤苯甲酸与NBS在有机溶剂中进行溴代反应，反应结束后经过后处理，得到所述的2-卤-5-溴苯甲酸；所述的邻卤苯甲酸的结构如式(I)所示：所述的2-卤-5-溴苯甲酸的结构如式(II)所示：式(I)～(II)中，X选自-F、-Cl或-Br。合成路线如下：有机溶剂的种类与用量会对反应效果产生较大的影响，作为优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种；作为优选，所述邻卤苯甲酸与溶剂用量的质量比为1:0.5～50；作为进一步优选，所述的邻卤苯甲酸与溶剂用量的质量比为1:0.5～20。作为优选，所述邻卤苯甲酸与硫酸用量的质量比为1:0.5～50；作为进一步优选，所述的邻卤苯甲酸与硫酸用量的质量比为1:0.5～20。本专利技术中，所用的NBS的用量相对于邻卤苯甲酸，为稍微过量即可，一般为1.1equiv左右。作为优选，所述的溴代反应的温度为-10℃～80℃，时间为1～24h。作为优选，所述的后处理的过程如下：将反应液用冰水淬灭、回收溶剂、过滤得2-卤-5-溴苯甲酸粗品，粗品经过重结晶得到纯品。作为优选，重结晶所用的溶剂为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、乙腈或醚类溶剂。作为优选，重结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇、DCM、乙腈或者MTBE。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术的方法在提高产品质量品质的同时减少环境污染，使产品生产清洁化、环保化，使产品更适合大批量生产。(2)本专利技术所采用溶剂参与反应，使溴代试剂中溴原子利用率高，硫酸用量少，三废少，产品收率高及经济效益高。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例1(对比例1)在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入15.6g邻氯苯甲酸于250.0g硫酸中溶解后，将19.8gNBS加入反应液中，开启搅拌，控制反应温度25～30℃，保温反应1h，反应液变为黑色，原料反应完毕后，将反应液倒入冰水中进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用15.6ml乙醇重结晶，，得到粗品为类黑色，得11.7g粗品。收率50％。纯度80％，3-溴-2-卤-苯甲酸a含量8％，3,5-二溴-2-卤-苯甲酸b含量9％。产品质量较差，杂质较多。实施例2(对比例2)在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入15.6g邻氯苯甲酸于124.8g溶剂中溶解后，将19.8gNBS加入反应液中，开启搅拌，控制反应温度25～30℃，保温反应24h，反应液未反应，无产品生成。溶剂尝试乙腈、DCM、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷等卤代烷烃类溶剂，均未反应。实施例3在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入15.6g邻氯苯甲酸于46.8g硫酸及124.8gDCM中溶解后，将19.8gNBS加入反应液中，开启搅拌，控制反应温度25～30℃，保温反应1h，反应液中析出类白色固体，原料反应完毕后，反应液中产品含量90％，a含量8％，b含量0.3％。将反应液倒入冰水中进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用15.6ml乙醇重结晶，便可得16.5g2-氯-5-溴苯甲酸。收率70.3％，纯度99.1％。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:11.16(s,1H)；8.44(d,1H)；7.98(dd,1H)；7.33(d,1H).实施例4在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入13.9g邻氟苯甲酸于41.7g硫酸及111.2gDCM中溶解后，将19.8gNBS加入反应液中，开启搅拌，控制反应温度25～30℃，保温反应1h，反应液中析出类白色固体，原料反应完毕后，将反应液倒入冰水中进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用13.9ml乙醇重结晶，便可得16.4g2-氟-5-溴苯甲酸。收率75.5％，纯度99.0％。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:11.16(s,1H)；8.48(d,1H)；8.09(dd,1H)；7.24(d,1H).实施例5-7分别尝试氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷做溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑卤‑5‑溴苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在硫酸的作用下，邻卤苯甲酸与NBS在有机溶剂中进行溴代反应，温度为‑10℃～80℃，时间为1～24h，反应结束后经过后处理，得到所述的2‑卤‑5‑溴苯甲酸；所述的邻卤苯甲酸的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在硫酸的作用下，邻卤苯甲酸与NBS在有机溶剂中进行溴代反应，温度为-10℃～80℃，时间为1～24h，反应结束后经过后处理，得到所述的2-卤-5-溴苯甲酸；所述的邻卤苯甲酸的结构如式(I)所示：所述的2-卤-5-溴苯甲酸的结构如式(II)所示：式(I)～(II)中，X选自-F、-Cl或-Br。2.根据权利要求1所述的2-卤-5-溴苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种；所述邻卤苯甲酸与有机溶剂用量的质量比为1:0.5～...

【专利技术属性】
技术研发人员：任川，周军明，
申请(专利权)人：杭州科耀医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33