一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)5‑卤‑2‑氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮；(2)在无机碱的作用下，(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑乙氧基苯基)甲酮；(3)(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑乙氧基苯基)甲酮在还原剂的作用下发生羰基还原反应，得到所述的SGLT2抑制剂中间体。该制备方法通过采用无机碱和乙醇代替乙氧基金属试剂和DMSO(或DMF)，不仅能够有效地降低成本，而且对环境更加友好。

Preparation of an intermediate for SGLT2 inhibitors

The invention discloses a preparation method of SGLT2 inhibitor intermediate, which comprises the following steps: (1) Five halogen 2 chlorobenzoic acid and fluorobenzene react to obtain (5 halogen 2 chlorophenyl) (4 fluorophenyl) methyl ketone; (2) under the action of inorganic alkali, (5 halogen 2 chlorophenyl) (4 fluorophenyl) methyl ketone and ethanol are replaced. After the reaction, methyl ketone (5 halogen 2 chlorophenyl) (4 ethoxyphenyl) and (3) (5 halogen 2 chlorophenyl) (4 ethoxyphenyl) methyl ketone (4 ethoxyphenyl) are obtained by carbonyl reduction reaction of methyl ketone under the action of reductant, and the SGLT2 inhibitor intermediate is obtained. By using inorganic alkali and ethanol instead of ethoxy metal reagent and DMSO (or DMF), the preparation method can not only effectively reduce costs, but also be more environmentally friendly.

【技术实现步骤摘要】
一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种降糖类药物-SGLT2抑制剂中间体的制备方法。
技术介绍
世界卫生组织数据显示糖尿病是一个巨大的、不断增长的负担：2015年，全球有4.15亿成年人患有糖尿病。2040年，这一数字预计会增长至约6.42亿。2015年，用于治疗糖尿病和管理并发症的全球卫生支出预计为6730亿美元。Empagliflozin，Dapagliflozin，Ertugliflozin和Sotagliflozin都是用于治疗2型糖尿病的药物，这四个化合物均为糖基与芳基侧链通过β-C-芳基糖苷键连接，其中，Dapagliflozin，Ertugliflozin和Sotagliflozin含有相同的芳基侧链。目前文献报道合成该侧链的方法有三种：路线一：专利WO03099836和WO2013152476报道的合成方法该方法以5-溴/碘-2-氯苯甲酸和苯乙醚为原料，经过傅克反应，再用三氯化铝和还原剂还原羰基得到该主要中间体II，由于苯乙醚在进行傅克反应时，容易在其邻位发生反应得到邻位异构体。得到的粗品必须进行结晶处理，从而导致收率降低。路线二：专利(CN201710566635)报道的合成方法该方法以4-羟基苯甲醛与溴乙烷作为原料，经过亲核取代、成肟、脱水成4-乙氧基苯甲腈、与4-溴苯胺进行Hoesch反应成酮、还原得到该主要中间体II。该方法虽然起始原料比较便宜，但是Hoesch反应使用到的试剂三氯化硼价格较贵。路线比方法一要长，成本优势不明显，生产过程中三氯化硼会产生大量的酸性气体，会导致废水量大。路线三：专利(CN106928040)报道的合成方法该方法以5-溴/碘-2-氯苯甲酸和氟苯为原料，经过傅克反应，再用乙氧基金属试剂在优选溶剂的DMF和DMSO中进行亲核取代，最后通过三氯化铝和还原剂还原羰基得到该主要中间体。该工艺中用到的乙氧基金属试剂比较难保存，用到的优选溶剂DMF和DMSO都是高沸点溶剂，没法回收套用，会导致生产的废水中的COD很高。此外，Empagliflozin的主要中间体V也是通过中间体III合成出来的，合成路线如下式：
技术实现思路
本专利技术提供了一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，该制备方法成本更低，并且能够减少对环境的污染。一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)5-卤-2-氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮；所述的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮的结构式如下：(2)在无机碱的作用下，(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的结构式如下：(3)(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮在还原剂的作用下发生羰基还原反应，得到所述的SGLT2抑制剂中间体；其中，X为Br或I。反应路线如下：作为优选，步骤(1)中，傅克反应所用的溶剂为二氯甲烷，反应时加入DMF作为添加剂。步骤(2)中，所用的无机碱和溶剂的种类会对反应效果产生较大的影响，作为优选，步骤(2)中，所述的无机碱为KOH、NaOH或LiOH，当选用其他的碱的时候，反应收率较低。作为优选，步骤(2)中，所述的溶剂与反应物相同，都为乙醇，当选用其他的溶剂时，反应收率明显降低。作为优选，步骤(2)中，反应温度为50℃-65℃，反应时间为5h-8h。作为优选，步骤(2)中，所述的后处理包括：减压蒸馏出去多余的乙醇，冷却到20℃-30℃，再将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，干燥，得到所述的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术通过采用便宜的无机碱(KOH,NaOH,LiOH)替代了乙氧基金属试剂，用反应物乙醇自身做溶剂，避免了使用高沸点溶剂(DMSO和DMF)。一方面无机碱(KOH,NaOH,LiOH)和乙醇的使用有效地降低了反应的成本；另一方面，反应溶剂更容易回收套用，有效地降低了废水中的COD，更加绿色环保；(2)本专利技术的制备方法利用到了Empagliflozin的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮，可以很好地整合生产资源，能进一起到到降低生产成本的目的。具体实施方式实施例1(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮合成：反应瓶中加入(282g,1mol)5-碘-2-氯苯甲酸、1.0L二氯甲烷、(142.8g,1.2mol)氯化亚砜和催化量DMF，升温至39℃-42℃反应3hrs-5hrs。降温至5-10℃，加入(160g,1.2mol)三氯化铝和(125g,1.3mol)氟苯，加热回流反应过夜。反应毕，降温至0℃，滴加100ml6N盐酸淬灭反应，加入400ml水分出有机相，有机相用400ml饱和碳酸氢钠溶液、400ml饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加100ml无水乙醇加热溶清，降温至5-10℃，保温析晶2h，抽滤，干燥得白色固体(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮310g。实施例2(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：反应瓶中加入(18g,50mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、100ml无水乙醇和(6.8g,100mmol)乙醇钠，升温至50℃-65℃反应，反应1h，TLC监控反应进程，有明显杂点生成；继续反应3h至原料基本消失，将减压浓缩至20～30ml的反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼水洗，烘干，过柱得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮8.1g，收率42％。实施例3(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：反应瓶中加入(180g,0.5mol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、900ml无水乙醇和(40g,1mol)NaOH，升温至50℃-65℃反应5h-8h，反应结束后，减压蒸馏出600ml-700ml乙醇，冷却到20℃-30℃，再将反应液倒入300g-500g冰水中，过滤，滤饼300ml水洗，干燥，得产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮182g，收率94.3％，HPLC纯度为99.5％。实施例2和3的反应结果说明，当用乙醇钠代替氢氧化钠时，反应收率也明显降低。实施例4(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：反应瓶中依次加入(9.0g,25mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、100mlTHF、10mL乙醇和(2.0g,50mmol)NaOH，升温至回流反应；反应24h，TLC监控显示原料大量剩余，反应液倒入冰水中，加入EA萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂；过柱得到产品化合物I(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮2.7g，收率27.8％。实施例5(5-碘-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮：反应瓶中依次加入(5.0g,20mmol)(5-碘-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、30mlDMF、10mL乙醇和(2.0g,50mmol)NaOH，升温至50～60℃；反应12～15h，TLC监控显示少量原料剩余，将反应液倒入200～300ml水中析出固体，过滤，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)5‑卤‑2‑氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮；所述的(5‑卤‑2‑氯苯基)(4‑氟苯基)甲酮的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)5-卤-2-氯苯甲酸和氟苯进行傅克反应，得到(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮；所述的(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮的结构式如下：(2)在无机碱的作用下，(5-卤-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮和乙醇发生取代反应，反应结束后经过后处理得到(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮；(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的结构式如下：(3)(5-卤-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮在还原剂的作用下发生羰基还原反应，得到所述的SGLT2抑制剂中间体；所述的SGLT2抑制剂中间体的结构式如下：其中，X为Br或I。2.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军明，刘闫振，罗浩，
申请(专利权)人：杭州科耀医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33