一种(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法技术

一种(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑3‑酮的乙酰化中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)对氟芳烃类化合物与金属有机试剂反应，得到邻位金属中间体；(2)步骤(1)得到的邻位金属中间体与乙酰化试剂发生反应，反应完成后经过后处理得到所述的乙酰化中间体。该方法反应路线短，操作简单，环境友好，更加安全，经济，具有广泛的应用前景。

Preparation of Acetylation Intermediate of (S) -5-fluoro-3-methylisobenzofuran-3-one

The preparation method of acetylation intermediates of (S) 5 3 methyl isobenzofuran 3 ketone includes the following steps: (1) reacting fluoroaromatic compounds with organometallic reagents to obtain ortho-metal intermediates; (2) reacting with acetylation reagents to obtain ortho-metal intermediates, and after the reaction is completed, the acetylation intermediates are obtained. The method has the advantages of short reaction route, simple operation, environment friendliness, safety and economy, and has a wide application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法
本专利技术属于药物中间体的制备方法，尤其是涉及Lorlatinib(劳拉替尼)所使用的重要原料(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法。
技术介绍
劳拉替尼(Lorlatinib)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮是用于生产Lorlatinib(劳拉替尼)的主要原料，是一种重要的化工、医药中间体，可用于染料、染发剂、医药、农药材料等多个领域。关于(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的制备方法报道较少，现有的制备(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮一般要用到如下乙酰化中间体：DMG：-CON-R、-CONR2、等。不过该中间体的合成报道也较少，现在已知的有明确报道的是Org.ProcessRes.Dev.2017,21,1340-1348，该文章报道的合成方法是以对氟苯甲酰氯为原料，将羧基保护成为带有强的邻位导向基团(DirectedMetalationGroup--DMG)，然后在格氏试剂或烷基锂化合物作用下，用乙醛先生成醇，再氧化为目标中间体。合成方法如下：同时该文献也提到直接一步加入乙酰化试剂做到酮的方法，如果乙酰化试剂是醋酸酐和乙酰氯，反应会得到复杂的混合物；如果乙酰化试剂是N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，反应结果好但是成本高降不下来，所以不用N-甲氧基-N-甲基乙酰胺做乙酰化试剂一步做到酮，选择分两步来完成。本专利技术人发现，采用以上方法的时候，在反应过程中所使用的乙醛容易气化，会生成大量副产品，污染严重，不易工业化生产，而且反应步骤长，经济效益低。
技术实现思路
为了绿色且低成本合成(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体，本专利技术提供了一种制备(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的绿色合成方法。一种(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)对氟芳烃类化合物与金属有机试剂反应，得到邻位金属中间体；所述的对氟芳烃类化合物的结构如式(I)所示：(2)步骤(1)得到的邻位金属中间体与乙酰化试剂发生反应，反应完成后经过后处理得到所述的乙酰化中间体；所述的乙酰化中间体的结构如式(II)所示：式(I)～(II)中，DMG选自-CON-R、-CONR2、其中，R选自C1～C5烷基，最优选为异丙基。反应式如下：DMG：-CON-R、-CONR2、等；作为优选，步骤(1)中，所述的金属有机试剂为烷基锂化合物或格氏试剂；作为进一步的优选，所述的金属有机试剂为正丁基锂或TMPMgCl·LiCl。作为优选，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为-70～30℃。作为优选，步骤(1)的反应溶剂为醚类溶剂，反应完成之后，直接向反应液中加入所述的乙酰化试剂进入步骤(2)的反应。作为进一步的优选，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环等。步骤(2)中，所述的酰化试剂可以为本领域常见的乙酰化试剂，例如N,N-二甲基乙酰胺、4-乙酰基吗啉或乙酸酯类化合物，作为优选，步骤(2)中，所述的酰化试剂为N,N-二甲基乙酰胺或4-乙酰基吗啉，采用这些酰化试剂反应效果好，反应收率高，副反应少。作为优选，步骤(2)中，所述后处理包括：向反应液加入稀盐酸淬灭，蒸干溶剂，过滤，重结晶得到所述的乙酰化中间体。作为进一步的优选，重结晶所用的溶剂为甲醇或者乙醇。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术的方法在提高产品质量品质的同时减少环境污染，使产品生产清洁化、环保化，使产品更适合大批量生产。(2)本专利技术所采用的邻位导向基团有很强的配位或螯合效应，导致邻位氢的酸性增强，便于拔氢，得到的邻位金属中间体可以和各种亲电试剂反应，得到的产物的DMG可以复原，转化为其他基团，或直接除去。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例1(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的N,N-二异丙胺反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，有机相旋干得到中间体a，收率95％，纯度99％。中间体a的结构如下：核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.29-7.34(m,2H),7.04-7.10(m,2H),3.67(s,2H),1.33(s,12H)ppm；(2)往中间体a的4倍重量THF溶液，开始滴加1.2mol的正丁基锂THF溶液，控制温度在-70～-60℃，大约反应1h后，滴加到1.0molN,N-二甲基乙酰胺和1倍重量THF溶液中，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量甲醇重结晶，便可得到乙酰化中间体1。收率64.6％，纯度99.12％。乙酰化中间体1的结构如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.22(ddd,J＝2.4,8.4,16.0Hz,1H),7.21(dd,J＝9.0,16.0Hz,1H),3.46-3.60(m,2H),2.59(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,6H),1.13(d,J＝7.2Hz,6H)ppm。实施例2(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的N,N-二异丙胺反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体a，收率95％，纯度99％。(2)往中间体a的4倍重量THF溶液，开始滴加1.2mol的正丁基锂THF溶液，控制温度在-70～-60℃，大约反应1h后，将反应液滴加到1.4molN,N-二甲基乙酰胺和1倍重量THF溶液中，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量甲醇重结晶，便可得到乙酰化中间体1。收率70.6％，纯度99.15％。实施例3(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的N,N-二异丙胺反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体a，收率95％，纯度99％。(2)往中间体a的4倍重量THF溶液，开始滴加1.2mol的正丁基锂THF溶液，控制温度在-70～-60℃，大约反应1h后，滴加到1.8molN,N-二甲基乙酰胺和1倍重量THF溶液中，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量甲醇重结晶，便可得到乙酰化中间体1。收率70.8％，纯度99.13％。实施例1～3的结果表明，N,N-二甲基乙酰胺的用量增加会提高产率，但是当N,N-二甲基乙酰胺的用量增加至1.6mol时，再增加N,N-二甲基乙酰胺的用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑3‑酮的乙酰化中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)对氟芳烃类化合物与金属有机试剂反应，得到邻位金属中间体；所述的对氟芳烃类化合物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)对氟芳烃类化合物与金属有机试剂反应，得到邻位金属中间体；所述的对氟芳烃类化合物的结构如式(I)所示：(2)步骤(1)得到的邻位金属中间体与乙酰化试剂发生反应，反应完成后经过后处理得到所述的乙酰化中间体；所述的乙酰化中间体的结构如式(II)所示：式(I)～(II)中，DMG选自-CON-R、-CONR2、其中，R选自C1～C5烷基。2.根据权利要求1所述的(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的金属有机试剂为烷基锂化合物或格氏试剂。3.根据权利要求2所述的(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法，其特征在于，所述的金属有机试剂为正丁基锂或TMPMgCl·LiCl。4.根据权利要求1所述的(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：周军明，任川，
申请(专利权)人：杭州科耀医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33