一种比卡鲁胺的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种合成抗肿瘤药物比卡鲁胺（Bicalutamide）的新方法，是以N‑（4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺和对氟苯硫酚为原料，在有机溶剂中，空气或氧气氛围下，反应生成比卡鲁胺亚砜中间体；再加入氧化剂将比卡鲁胺亚砜中间体氧化成比卡鲁胺。本发明专利技术采用一锅两步法高收率、高纯度合成了比卡鲁胺，工艺简单、操作方便；反应试剂来源易得，价格低廉，成本低，性能稳定，使用安全性高；反应条件温和，后处理简单，环境污染小，绿色环保，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种比卡鲁胺的合成方法
本专利技术涉及有机化合物的制备工艺，具体为抗肿瘤药物比卡鲁胺的合成。
技术介绍
比卡鲁胺（Bicalutamide）是一种比较新的非甾体类抗雄激素药物，由英国AstraZeneca（捷利康）制药公司开发，1995年首先在英国上市。1999年我国批准进口比卡鲁胺片剂（50mg），进口许可证号为X-1999.0358，商品名为康士得（Casodex）。比卡鲁胺为外消旋化合物，化学名为（±）N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-（4–氟苯基磺酰基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其结构式如下所示：前列腺癌是男性致死率第二高的恶性肿瘤，并且发病时对患者造成的痛苦很大。降低体内雄激素含量是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺是一个纯抗雄激素药物，与雄激素受体结合而使其无有效的基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。比卡鲁胺作用特异性强，给药方便，耐受性好，半衰期长，是目前唯一每日口服一次的抗前列腺癌药物。国内外文献报道的合成比卡鲁胺的方法中，比较实用的制备工艺有以下两种：第一种是以4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料，与甲基丙烯酰氯反应生成酰胺后，通过过酸氧化生成相应环氧化合物；进而使用对氟苯硫酚作为亲核试剂进行环氧开环后得到比卡鲁胺硫醚中间体；最后使用过酸氧化硫醚中间体得到比卡鲁胺。具体合成式如下：第二种是先将甲基丙烯酸甲酯环氧化后使用对氟苯硫酚作为亲核试剂进行环氧开环得到羧酸中间体；进而将其转化成酰氯后与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈反应生成比卡鲁胺硫醚中间体；最后使用过酸氧化硫醚中间体得到比卡鲁胺。具体合成式如下：上述两中比卡鲁胺合成路线中，通常需要较长的反应步骤，使用价格昂贵的氧化剂，产生大量的固体有机废弃物，生产成本高，环境污染大。另外，有机过酸使用过程中有爆炸危险，腐蚀性强，对操作人员和生产设备都有很高要求。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术合成比卡鲁胺存在的一些问题，提供一种工艺简单、操作方便，成本低、绿色环保的比卡鲁胺合成方法。本专利技术合成比卡鲁胺的方法，是以N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺和对氟苯硫酚为原料，在有机溶剂中，空气或氧气氛围下，反应生成比卡鲁胺亚砜中间体（在空气氛围中发生反应生成比卡鲁胺硫醚过氧化物，随后通过分子内氧化还原过程转化成比卡鲁胺亚砜中间体。）；再加入氧化剂将比卡鲁胺亚砜中间体氧化成比卡鲁胺。其合成式如下：N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与对氟苯硫酚的摩尔比为1:1~1:3；二者反应生成比卡鲁胺亚砜中间体的反应温度为15~45℃，反应时间为8~16h。N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与氧化剂的摩尔比为1:1~1:5。氧化比卡鲁胺亚砜中间体的反应温度为15~45℃，反应时间为16~24h。氧化剂选自过硫酸氢钾复合盐、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢、过二硫酸钾、过氧化叔丁醇、过硫酸铵、过氧化苯甲酰、过氧化尿素，过苯甲酸叔丁酯。优选过硫酸氢钾复合盐。过硫酸氢钾复合盐是由过硫酸氢钾KHSO5、硫酸氢钾KHSO4和硫酸钾K2SO4三种成分组成，易溶于水，性质稳定，价格低廉，是一种非常有效的氧化剂。有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,4–二氧六环、乙酸乙酯，优选乙腈。上述方法合成的比卡鲁胺，纯度在98%以上，产物收率在80%以上。本专利技术方法相对于现有技术具有以下优点：1、采用一锅两步法高收率、高纯度合成比卡鲁胺，工艺简单、操作方便；2、反应试剂来源易得，价格低廉，性能稳定，使用安全性高；3、反应无需惰性气体保护，反应溶剂不需要特殊处理，副产物均为简单的无机盐，反应后处理简单，环境污染小，绿色环保，适合于工业化生产。附图说明图1为本专利技术合成产物比卡鲁胺的核磁氢谱。具体实施方式下面通过具体实施例对专利技术合成比卡鲁胺的工艺方法作进一步说明。实施例1将N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol）和对氟苯硫酚1.962g（15mmol）溶于100ml乙腈中，在氧气氛围，45℃条件下搅拌10h；随后向反应体系中加入过硫酸氢钾复合盐（4.5%活性氧）15.636g，继续搅拌18h；反应结束后过滤，母液减压蒸馏除去乙腈后进行柱层析分离（展开体系石油醚:乙酸乙酯=4:1v\v），得到白色比卡鲁胺纯品，其核磁氢谱见图1。收率88%，Mp191~192℃。实施例2N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol），对氟苯硫酚1.308g（10mmol），其它与实施例1同。收率为75%，Mp191~192℃。实施例3N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol），对氟苯硫酚2.616g（20mmol），其它与实施例1同。收率为87%，Mp191~192℃。实施例4N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与对氟苯硫酚的反应，是在空气氛围、45℃条件下搅拌10h，其它与实施例1同。收率为80%，Mp191~192℃。实施例5N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与对氟苯硫酚的反应温度为40℃，其它与实施例1同。收率为85%，Mp191~192℃。实施例6N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与对氟苯硫酚的反应温度为30℃，其它与实施例1同。收率为75%，Mp191~192℃。实施例7N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与对氟苯硫酚的反应温度为室温，其它与实施例1同。收率为72%，Mp191~192℃。实施例8将N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺2.540g（10mmol）和对氟苯硫酚1.962g（15mol）溶于100ml乙腈中，在氧气氛围、45℃条件下搅拌10h；随后向反应体系中加入间氯过氧苯甲酸4.6g（20mmol），并继续搅拌12h；反应结束后过滤，母液减压蒸馏除去乙腈后进行柱层析分离（展开体系：石油醚:乙酸乙酯=4:1v/v），得到白色比卡鲁胺纯品。收率为86%，Mp191~192℃。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种比卡鲁胺的制备方法，是以N‑（4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺和对氟苯硫酚为原料，在有机溶剂中，空气或氧气氛围下，反应生成比卡鲁胺亚砜中间体；再加入氧化剂将比卡鲁胺亚砜中间体氧化成比卡鲁胺。

【技术特征摘要】
1.一种比卡鲁胺的制备方法，是以N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺和对氟苯硫酚为原料，在有机溶剂中，空气或氧气氛围下，反应生成比卡鲁胺亚砜中间体；再加入氧化剂将比卡鲁胺亚砜中间体氧化成比卡鲁胺。2.如权利要求1所述比卡鲁胺的制备方法，其特征在于：N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）甲基丙烯酰胺与对氟苯硫酚的摩尔比为1:1~1:3。3.如权利要求1所述比卡鲁胺的制备方法，其特征在于：生成比卡鲁胺亚砜中间体的反应温度为15~45℃，反应时间为8~16h。4.如权利要求1所述比卡鲁胺的制备方法，其特征在于：N-（4-氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍聪德，王亚军，
申请(专利权)人：西北师范大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62