一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和药物技术领域，本发明专利技术提供了一种N‑(3‑乙酰基‑2‑羟基苯基)乙酰胺的制备方法，该方法以2‑氨基苯酚为起始原料，先通过氨基乙酰化、酚羟基的甲基化反应后，再进行苯环上的溴代，而后引入乙酰基，最后还原脱溴，得到目标产物，总收率高达41.7％，其中化合物D生成化合物E的过程中，化合物D发生醚键的断裂，能够与乙酰氯反应，生成酚酯，进而发生重排反应。本方法原料来源较广泛、易得，路线容易实现工业化，杂质较少，收率高，并且有效提高了目标产物的纯度。

Preparation of N-(3-acetyl-2-hydroxyphenyl) acetamide

The invention relates to the field of organic synthesis and pharmaceutical technology. The invention provides a preparation method of N (3 acetyl 2 hydroxyphenyl) acetamide. The method uses 2 aminophenol as starting material, first through aminoacetylation, methylation of phenolic hydroxyl, then bromination on the benzene ring, then introduction of acetyl, finally reduction and debromination to obtain the target product with total yield. The yield is 41.7%. In the process of compound D forming compound E, compound D breaks the ether bond, reacts with acetyl chloride to form phenolic esters, and then rearranges. This method has a wide range of raw materials, easy to obtain, easy to industrialize, less impurities, high yield, and effectively improved the purity of the target product.

【技术实现步骤摘要】
一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法
本专利技术涉及有机合成和药物
，具体涉及一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。
技术介绍
普仑司特(Pranlukast)又名普鲁斯特，化学名：N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺；分子式：C27H23N5O4；分子量481.50；CAS号：103177-37-3；英文化学名：4-oxo-8-(4-(4-phenybutoxy)benzoylamino)-2-(tetrazl-5-yl)-4H-1-benopyran。结构式如下：普仑司特(Pranlukast)作为一种用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的CysLTs受体拮抗药，是在九十年代中期上市的新型的抗哮喘药，是目前国际上广泛关注的三个抗白三烯受体拮抗药之一。由日本小野株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗药，在1995年在日本首次上市，临床上主要用于治疗哮喘和过敏，也是治疗哮喘的有效药物。N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺是普仑司特的原始中间体，现有N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的主要合成路线为：以对羟基苯酚为原料，通过乙酰化、重排、脱溴和酰化后才能得到最终产品，存在反应路线长，成本高，污染大等缺点。
技术实现思路
针对上述现有技术问题，本专利技术提供了一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。本专利技术采用以下的技术方案：一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：第一步：邻乙酰氨基苯酚(B)的合成将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中，在冰浴条件下，逐滴加入乙酸酐，反应一段时间后，将反应产物依次经过水洗，溶剂洗涤，盐洗，干燥，得化合物B，具体反应式如下：第二步：N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中，加入碳酸二甲酯，反应在加热且回流条件下进行，反应时间3-5小时，得化合物C，具体反应式如下：第三步：N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中，反应条件在冰浴且氮气保护下进行，反应2-4h，得化合物D，将产物萃取并干燥，具体反应式如下：第四步：N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl3溶于溶剂中，反应在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯，并通入氮气保护，在常温或者升温条件下反应一段时间，得化合物E，具体反应式如下：第五步：N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成将N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)和Pd/C加入溶剂中，再滴加缚酸剂于容器中，加热并通入氢气，反应温度范围为50-75℃，反应时间3-6h，反应完毕后，待溶液冷却，提纯得最终产物F，具体反应式如下：进一步的，根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，单位毫摩尔2-氨基苯酚对应2mLEA，反应完全后，依次经过水洗，乙酸乙酯萃取，盐水洗，无水硫酸镁干燥。进一步的，所述相转移催化剂为碳酸铯、碳酸钾，回流温度范围为95-110℃。进一步的，所述第三步中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或氯仿，反应完全后，加入7％碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取后，用无水硫酸镁干燥。进一步的，所述第四步中，N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)、AlCl3的摩尔比为1:1.4-1.6，反应完全后，加入冰水和二氯甲烷萃取，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。进一步的，所述第五步中，所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或乙酸钠，所述N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与Pd/C重量比1:0.05-0.2，N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与缚酸剂的摩尔比：1:1-3，N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与溶剂重量比1:5-10；其中反应完毕后，待反应体系冷却，并加入乙酸乙酯和甲苯的混合物进行重结晶，在回流状态下搅拌一段时间后，降温，将产物加水洗涤，并冷却析晶。进一步的，所述第一步反应的产物加入溶剂EA中，重结晶提纯。本专利技术具有的有益效果是：与现有技术相比，本专利技术以2-氨基苯酚为起始原料，原料价廉易得，反应条件温和易控，路线容易实现工业化；且本专利技术提供的制备工艺，将涉及的方法进行优化，使得反应转化率大大提高，有效提高了目标产物收率与纯度，降低了N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行具体的说明：本专利技术的合成路线如下：下面的缩写具有如下所示的意义：NBS表示N-溴丁二酰亚胺；AlCl3表示三氯化铝；Pd/C表示钯碳；EA表示乙酸乙酯；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMC表示碳酸二甲酯。实施例1普仑司特原始中间体N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的制备方法如下：(a)邻乙酰氨基苯酚(B)的合成冰浴条件下，将109.13g(1moL)化合物A加入到2LEA溶剂中，分批次加入104mL(1.1moL)乙酸酐溶液，加入完毕后，缓慢升温至室温，反应2.5小时。通过薄层色谱法检测反应至结束，将反应液水洗、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体，并用EA溶剂重结晶产物，得到化合物B151.0g，摩尔收率99％。(b)N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成室温下，将60.5g化合物B、32.58g碳酸铯溶于3.2LDMC，将DMC回流(底物B和碳酸铯的摩尔比为4:1，6.26moL碳酸铯对应2LDMC)，反应温度范围在90-100℃，搅拌反应4h。通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，冷却反应液，抽滤，将滤液缓慢倒入少量水中，用EA萃取有机相，后干燥，浓缩得无色油状物C56.56g，摩尔收率85％。(c)N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成冰浴条件下，将58.5g(0.330moL)NBS、1L二氯甲烷、54.5g(0.33moL)化合物C依次加入容器中，反应在氮气保护下进行。反应3.5h后，通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，加入7％碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取有机相，并用无水硫酸镁干燥，得到棕黄色产物D69.30g，摩尔收率86％。(d)N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成冰浴条件下，依次加入24.4g(0.1moL)底物D、0.5L二氯甲烷、20gAlCl3(0.15moL)于反应瓶中，逐滴加入10.5mL(0.15moL)乙酰氯，搅拌5分钟后，在25℃反应一段时间，反应在氮气保护下进行。通过薄层色谱法检测反应，反应完全后，加入冰水和二氯甲烷萃取，饱和NaHCO3和盐水洗涤，最终用无水硫酸钠干燥,得到21.43g反应物E，摩尔收率78.8％。(e)N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成将19g反应物E、乙醇溶剂、三乙胺加入反应瓶中，室温搅拌0.5h后，溶清后，加入Pd/C(5％，0.5g)，通氮气数分钟排尽容器内的空气，接着开始通入氢气(气速控制为一秒钟一个气泡即可)，升高温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N‑(3‑乙酰基‑2‑羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：邻乙酰氨基苯酚(B)的合成将2‑氨基苯酚(A)溶于溶剂中，在冰浴条件下，逐滴加入乙酸酐，反应一段时间后，将反应产物依次经过水洗，溶剂洗涤，盐洗，干燥，得化合物B，具体反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：邻乙酰氨基苯酚(B)的合成将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中，在冰浴条件下，逐滴加入乙酸酐，反应一段时间后，将反应产物依次经过水洗，溶剂洗涤，盐洗，干燥，得化合物B，具体反应式如下：第二步：N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中，加入碳酸二甲酯，反应在加热且回流条件下进行，反应时间3-5小时，得化合物C，具体反应式如下：第三步：N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中，反应在冰浴且氮气保护下进行，反应2-4h，得化合物D，具体反应式如下：第四步：N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl3溶于溶剂中，在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯，并通入氮气保护，在常温或者升温条件下反应一段时间，得化合物E，具体反应式如下：第五步：N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成将N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)和Pd/C加入溶剂中，再滴加缚酸剂于容器中，加热并通入氢气，反应温度范围为50-75℃，反应时间3-6h，得最终产物F，具体反应式如下：2.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述第一步中，2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5，单位毫摩尔2-氨基苯酚对应2mLEA(乙酸乙酯)，反应完全后，依次经过水...

【专利技术属性】
技术研发人员：张稳稳，邵倩，王丽娟，刘小东，
申请(专利权)人：重庆医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：重庆,50