一种制备普瑞巴林中间体和回收拆分剂的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备普瑞巴林中间体(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)‑苯乙胺的方法，该方法包括以下步骤：1)化合物7溶解于水中；2)加入离子膜液碱，调节pH至11.0～13.0；3)加入盐酸，调节pH至近中性；4)加入有机溶剂萃取分层；5)步骤3)中水层加入盐酸，调节pH至1.0～3.0；6)降温至0～15℃析晶、甩滤、烘干得到(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺；7)步骤4)中有机层减压蒸馏出前沸和中沸后，收集90～130℃馏分得到回收(R)‑苯乙胺。本发明专利技术是在目前安全环保、提质增效和市场激烈竞争形式下，具有比较明显的优势，本发明专利技术提供的是一条安全环保、简单方便、收率高的制备普瑞巴林中间体(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)‑苯乙胺的方法。

A Method for Preparing Prebalin Intermediate and Recovering Separator

The invention discloses a method for preparing pregabalin intermediate (R) 3 isobutyl glutaric acid monoamide and recovering resolution agent (R) phenylethylamine. The method comprises the following steps: 1) compound 7 is dissolved in water; 2) ionic membrane liquid alkali is added to adjust the pH to 11.0-13.0; 3) hydrochloric acid is added to adjust the pH to near neutrality; 4) organic solvent extraction and stratification is added; 5) step 3) salt is added to the water layer. (R) 3 isobutyl glutaric acid monoamide was obtained by crystallization, filtration and drying at the temperature of 0 ~15 C, and (R) 3 isobutyl glutaric acid monoamide was obtained by adjusting pH to 1.0-3.0; 6) boiling and boiling before and after decompression distillation at the organic layer in step 4, recovery of (R) aniline was obtained by collecting fractions at 90-130 C. The present invention has obvious advantages in the current form of safety, environmental protection, quality improvement, efficiency enhancement and fierce market competition. The present invention provides a safe, environmental protection, simple, convenient and high yield method for preparing pregabalin intermediate (R) 3 isobutyl glutaric acid monoamide and recovering resolution agent (R) phenylethylamine.

【技术实现步骤摘要】
一种制备普瑞巴林中间体和回收拆分剂的方法
本专利技术提供一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)-苯乙胺的方法，属于医药化工领域。
技术介绍
普瑞巴林(Pregabalin，化合物1)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的(S)-型异构体，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。普瑞巴林是美国Pfizer公司率先研制成功并申请注册的治疗神经病理性疼痛的革命性药物。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，通过抑制CNS电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用，同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障，在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果，结合力较加巴喷丁(化合物2)高6倍，但使用剂量更小，持续时间更长，副作用也更少。2010年9月普瑞巴林在中国上市，解决了中国市场上缺乏真正有效并数据充分的神经病理性疼痛治疗药物的难题。作为新型精神病治疗药物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有广阔的市场开发前景。目前，普瑞巴林的工业化生产工艺主要有两种：化学合成法和酶法。工业化更广泛采用前者。其中，化学合成法中以利用拆分剂拆分后再处理得到S-普瑞巴林为主。以下两种合成工艺在工业化生产中得到广泛使用。【工艺1】【工艺2】工艺1和工艺2分别使用R-苯乙胺(化合物(1))和S-扁桃酸(化合物(2))进行拆分，再经处理后得到S-普瑞巴林。工艺1中经拆分得到的异构体(化合物6)可经消旋回收得到其消旋体(化合物5)而得到回收利用，相较工艺2表现出明显的成本优势。普瑞巴林属于3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体，在其化学合成过程中(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和R-苯乙胺是其非常重要的中间体和拆分剂。目前文献上报道的该中间体合成及拆分剂回收路线1可描述如下(见附图1)：工艺1中化合物7((R)-3-异丁基戊二酸单酰胺-(R)-苯乙胺盐)经调酸游离、析晶、离心得到化合物8((R)-3-异丁基戊二酸单酰胺)，其离心母液经调碱游离出R-苯乙胺，经有机溶剂萃取得到R-苯乙胺的有机溶液，再经过蒸馏去除前沸(萃取剂)和中沸，最后蒸馏得到R-苯乙胺。但是经该工艺路线制备得到的(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺含有R-苯乙胺残留，导致后续制备的普瑞巴林粗品中有R-苯乙胺衍生物生成导致其质量偏差，且合成(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺收率偏低(约85～93％)和R-苯乙胺回收率偏低(低于97％)。同时，废水1中含有较高的有机物残留，导致高浓高盐废水处理难度较大，能耗较高，废水中总氮和COD处于800～1000mg/L和50k～80kmg/L水平。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)-苯乙胺的方法，包括以下步骤：1)(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺-(R)-苯乙胺盐溶解于水中；2)在15～45℃条件下，加入离子膜液碱，调节pH至11.0～13.0后，并在该温度下保温；3)保温完毕后，15～45℃条件下加入盐酸，调节pH至6.0～8.0；4)加入有机溶剂萃取分层；5)步骤4)中水层在15～45℃条件下，加入盐酸，调节pH至1.0～3.0后，并在该温度下保温；6)保温完毕后，降温至0～15℃析晶、甩滤、烘干得到(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺；7)步骤4)中有机层减压蒸馏出前沸和中沸后，收集90～130℃馏分得到回收(R)-苯乙胺。步骤4)所述的有机溶剂选自：甲苯、二甲苯、氯仿和二氯甲烷；萃取次数为2次或大于2次。所述步骤1)水的体积用量相对于每g化合物7为3～6ml。所述步骤1)溶解的温度为35～70℃。所述步骤2)的保温时间为0.5～1h。所述步骤4)有机溶剂的总体积用量相对于每g化合物7为3ml～20ml。所述步骤5)的保温时间为0.5～4小时。所述步骤6)的析晶时间为1～6小时。所述步骤7)减压蒸馏的真空度为0.08～0.10MPa。本专利技术涉及的路线2见附图2。本专利技术是在目前安全环保、提质增效和市场激烈竞争形式下，具有比较明显的优势：首先，优先对化合物7进行调碱游离，并使用有机溶剂将游离出R-苯乙胺从水相萃取出，可避免路线1中R-苯乙胺等有机杂质伴随化合物8析出，并带入后续工序衍生其他杂质的现象发生，从而提升化合物8以及后续步骤产品质量，增加调pH至中性的操作，减少3-异丁基戊二酸单酰胺分解产生3-异丁基戊二酸杂质，有效提升产品质量。其次，有机溶剂萃取过程中，会将水相中大量的有机杂质去除，使化合物8析晶后甩滤的滤液(废水2)中总氮和COD大幅度下降，满足低浓废水处理标准，大幅度降低三废处理效率和成本。第三，该路线得到的化合物8和回收R-苯乙胺收率相较于路线1中均有明显的提升。第四，该路线得到的化合物8纯度可达99.7％以上，回收R-苯乙胺纯度可达99.5％以上，操作简单，无需复杂分离便可得到高纯度的化合物8和回收R-苯乙胺。总而言之，本专利技术提供的是一条安全环保、简单方便、收率高的制备普瑞巴林中间体(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)-苯乙胺。附图说明图1是路线1的示意图。图2是路线2的示意图。具体实施方式下面结合实例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限制。实施例1：向四口烧瓶中加入100g化合物7，加水400mL，升温至35～45℃搅拌溶清，控制温度在15～30℃条件下滴加离子膜液碱，调节pH＝12～13，保温搅拌30min。15～30℃条件下滴加盐酸，调节pH＝6.0～7.0。加甲苯(200mL+100mL)萃取2次，合并甲苯层待用。水层在35～45℃滴加盐酸，调节pH＝1.0，保温搅拌30min，降温至5℃保温析晶2h，抽滤烘干得到(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重58.9g，收率97.0％，纯度99.7％。抽滤后废水COD为6075mg/L，总氮220mg/L。甲苯层减压蒸馏去除前沸和中沸，收集90～130℃馏分得到回收(R)-苯乙胺，称重38.2g，回收率97.2％(化合物7为(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺-(R)-苯乙胺盐，(R)-苯乙胺回收率按100g化合物7中含有39.3g(R)-苯乙胺计算得到，下同)，纯度99.6％。实施例2：向四口烧瓶中加入100g化合物7，加水600mL，升温至45～60℃搅拌溶清，控制温度在30～45℃条件下滴加离子膜液碱，调节pH＝12～13，保温搅拌1h。30～45℃条件下滴加盐酸，调节pH＝6.0～7.0。经甲苯(400mL+200mL)萃取2次，合并甲苯层待用。水层在15～35℃滴加盐酸，调节pH＝2.0，保温搅拌30min，降温至10℃保温析晶1h，抽滤烘干得到(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺，称重58.8g，收率96.9％，纯度99.8％。抽滤后废水COD为6926mg/L，总氮280mg/L。甲苯层减压蒸馏去除前沸和中沸，收集90～130℃馏分得到回收(R)-苯乙胺，称重38.4g，回收率97.7％，纯度99.5％。实施例3：向四口烧瓶中加入100g化合物7，加水300mL，升温至60～70℃搅拌溶清，控制温度在20～30℃条件下滴加离子膜液碱，调节pH＝11～12，保温搅拌0.5h。20～30℃条件下滴加盐酸，调节pH＝7.0～8.0。经二甲苯(300本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备普瑞巴林中间体(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)‑苯乙胺的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺‑(R)‑苯乙胺盐溶解于水中；(2)在15～45℃条件下，加入离子膜液碱，调节pH至11.0～13.0后，并在该温度下保温；(3)步骤(2)保温反应结束后，在15～45℃条件下加入盐酸，调节pH至6.0～8.0；(4)加入有机溶剂萃取，分离出有机层和水层；(5)步骤(4)中水层在15～45℃条件下，加入盐酸，调节pH至1.0～3.0后，并在该温度下保温；(6)保温完毕后，降温至0～15℃析晶、甩滤、烘干得到(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺；(7)步骤(4)中有机层减压蒸馏出前沸和中沸后，收集90～130℃馏分得到回收(R)‑苯乙胺。

【技术特征摘要】
1.一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)-苯乙胺的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺-(R)-苯乙胺盐溶解于水中；(2)在15～45℃条件下，加入离子膜液碱，调节pH至11.0～13.0后，并在该温度下保温；(3)步骤(2)保温反应结束后，在15～45℃条件下加入盐酸，调节pH至6.0～8.0；(4)加入有机溶剂萃取，分离出有机层和水层；(5)步骤(4)中水层在15～45℃条件下，加入盐酸，调节pH至1.0～3.0后，并在该温度下保温；(6)保温完毕后，降温至0～15℃析晶、甩滤、烘干得到(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺；(7)步骤(4)中有机层减压蒸馏出前沸和中沸后，收集90～130℃馏分得到回收(R)-苯乙胺。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述水的体积用量相对于每克(R)-3-异丁基戊...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭攀，杨昌明，尹州，林文权，朱元勋，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33