一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法技术

本发明专利技术的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，以苯乙腈和R‑环氧氯丙烷或S‑环氧氯丙烷为起始物料，经过碱性条件下环烷基化，分离得到(1S,2S)‑2‑羟甲基‑1‑苯基环丙羧酸或(1R,2R)‑2‑羟甲基‑1‑苯基环丙羧酸，与乙酸酐反应得到乙酯后发生氯代反应，与二甲胺形成二甲基酰胺，水解后得到(1S,2S)‑2‑羟甲基‑N,N‑二乙基‑1‑苯基环丙酰胺或(1R,2R)‑2‑羟甲基‑N,N‑二乙基‑1‑苯基环丙酰胺，经过氯代后，与邻苯二甲酰亚胺钾反应，水合肼脱除邻苯二甲酰基，得到左旋米那普仑非对映异构体。本发明专利技术方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体。并且制得的左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。

A Method for Preparing Non-enantiomers of L-Minapren

The preparation method of the enantiomer of L-Minapalene of the present invention takes phenylacetonitrile and R epichlorohydrin or S epichlorohydrin as starting materials, cycloalkylation under alkaline conditions, and separation to (1S, 2S) 2 hydroxymethyl 1 phenyl cyclopropyl carboxylic acid or (1R, 2R) 2 hydroxymethyl 1 phenyl cyclopropyl carboxylic acid, which reacts with acetic anhydride to obtain ethyl ester. Dimethylamide is formed with dimethylamine and hydrolyzed to (1S, 2S) 2 hydroxymethyl N, N diethyl 1 phenylcyclopropionamide or (1R, 2R) 2 hydroxymethyl N, N diethyl 1 phenylcyclopropionamide. After chlorination, it reacts with potassium phthalimide, and the hydrazine hydrate removes o-phthalic acyl to obtain the enantiomer of levomipramide. The method of the invention is simple, the variables are easy to control, and the enantiomer of L-Minapalene can be efficiently prepared. And the purity of the enantiomer of L-Minapren was higher.

【技术实现步骤摘要】
一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法
本专利技术涉及一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，属于药品对照品制备

技术介绍
目前，人群中各种类型抑郁的患病率超过17％，抑郁已经成为美国最常见的精神障碍之一，同时还是全世界范围内排名第二的致残原因。近二十年来，医学领域一直在使用选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)作为抑郁一线治疗药物。但是，此类抗抑郁药在治疗过程中的缓解率不到30％，并且此后的治疗尝试中取得的效果更是一路下降。在这一状况下，药品研发人员开发出左旋盐酸米那普仑，商品名于2013年获得FDA批准上市。非临床研究显示，的主要有效成分左旋米那普伦是一种强效的和选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，为单一构型结构，其结构式如下所示：授权公告号为CN1750817B的专利技术专利公开了一种米那普仑(1S，2R)对映体在药品制备方面的应用，其中公开了左旋盐酸米那普伦的生产工艺，在应用这种工艺进行生产时，有可能会产生非对映异构体，为了对左旋盐酸米那普伦进行质量控制，需要制备出左旋米那普伦的反式异构体，即(1S，2S)米那普仑和(1R，2R)米那普仑。目前，已有文献报道了相关反式异构体的制备方法，上海医药工业研究院施振华等，采用苯乙腈与环氧氯丙烷作为起始原料，经氨基钠作用环烷化而成(1R*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸和(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸的混合物，混合物中的(1R*，2S*)构型脱水内酯化，而(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸经酸碱处理获得纯品，进一步溴化、氯代、与二乙胺反应、与邻苯二甲酰亚胺缩合、水合肼脱除邻苯二甲酰基，与盐酸成盐精制得到(1S*，2S*)-2-胺甲基-N,N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐。但是在实际生产研发中发现，文献路线中采用30％氢溴酸-醋酸溶液加热至80℃对(1S*，2S*)-2-羟甲基-1-苯基环丙酸进行溴代的方式，难以重现，几乎得不到产品，经尝试多种溴代方式后均无法获得(1S*，2S*)-2-溴代甲基-1-苯基环丙酸。
技术实现思路
为克服现有技术的不足，本专利技术提出一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，本专利技术方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体，并且左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。为实现上述目的，本专利技术的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，包括以下步骤：S1：将R-环氧氯丙烷或S-环氧氯丙烷加入甲苯，加入苯乙腈，再加入氨基钠低温反应过夜后，加入氢氧化钾溶液，进行回流反应，冷却后加水，使用乙酸乙酯萃取，调节水相pH值＝1，在100℃下回流3～5h，TLC监控反应进程，反应完全后分液，调节水相pH值＝10，使用乙酸乙酯洗涤，再调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，干燥减压浓缩至干，得到淡黄色油状物；S2：取步骤S1中制得的淡黄色油状物加入2～10eq体积的乙酸酐中，加热至100℃～140℃进行反应，TLC监控反应进程，反应完全后减压旋干乙酸酐，使用甲苯带出残余乙酸酐，得到黄色油状物；S3：在步骤S2制得的带部分溶剂的黄色油状物中加入氯代试剂，在50℃～100℃进行反应，TLC监控反应进程，反应结束后，减压去除多余的氯代试剂，并加入甲苯移除残余氯代试剂，重复多次，得到带部分溶剂的浓缩物；S4：将步骤S3中制得的浓缩物加入溶剂中，冰浴条件下滴加二乙胺，于-10℃～10℃下搅拌反应6h，TLC监控反应进程，反应结束后，减压旋干除去溶剂，得到油状物；S5：取步骤S4中制得的油状物，加入强碱溶液和甲醇，室温下搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用萃取液萃取，旋干萃取液，得到油状物，在油状物中加入萃取液，溶清后滴加正己烷，搅拌析晶，有淡黄色固体析出，抽滤、干燥，得到固体；S6：取步骤S5中制得固体加入二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加氯化亚砜，TLC监控反应进程，0℃～5℃下反应7h后旋干溶剂，用甲苯带出，得到油状物，加入邻苯二甲酰亚胺钾和甲苯，反应4h后，降温，加入冰水，用乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩至少量溶液，残余溶液搅拌过夜析晶，抽滤得到白色固体；S7：取步骤S6中的白色固体加入溶剂乙醇，80％水合肼，溶液澄清后升温回流2h～3h，TLC监控反应进程，反应完全后，浓缩反应液至干，加入盐酸搅拌10min，抽滤，固体用水洗涤，水相用氢氧化钠调节pH值＝10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，滴入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，在45℃下干燥，得到固体。进一步地，在步骤S2中，加热反应的温度为130℃。进一步地，在步骤S2中，加入2～5eq体积的乙酸酐。进一步地，在步骤S3中，氯代试剂包含氯化亚砜、草酰氯。进一步地，在步骤S3中，反应温度为80℃～85℃。进一步地，在步骤S3中，氯代反应完全后，严格控制在50℃以下浓缩至干，再加入甲苯进行真空浓缩。进一步地，在步骤S4中，溶剂包含二氯甲烷、甲苯或1,2-二氯乙烷。进一步地，在步骤S4中，反应温度为0℃～5℃。进一步地，在步骤S5中，强碱溶液包含1-5N氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液。进一步地，在步骤S5中，萃取液包括二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯。本专利技术的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，本专利技术方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体，并且左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。附图说明下面结合附图对本专利技术作进一步描写和阐述。图1是本专利技术首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的质谱图；图2是本专利技术首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的核磁共振氢谱H-NMR(DMSO)；图3是本专利技术首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的核磁共振氢谱H-NMR(DMSO+D2O)；图4是本专利技术首选实施方式制得的左旋米那普伦非对映异构体的HPLC纯度图。具体实施方式下面将结合附图、通过对本专利技术的优选实施方式的描述，更加清楚、完整地阐述本专利技术的技术方案。本专利技术的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法技术路线如下：采用苯乙腈与环氧氯丙烷制备得到LMP-0，利用强碱条件下加成反应，然后水解，得到(1S,2R/2S)-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酸，酸性条件下缩合，顺式构型(1S,2R)转化成内酯，经过分离得到(1S,2S)-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酸(LMP-0)。与乙酸酐发生本体反应得到(1S,2S)-2-乙酸甲基酯-1-苯基环丙甲酸(LMP-1)，经过氯代反应，后与二乙胺生成二乙基酰胺，强碱水解后再与氯化亚砜反应形成氯代物，氯代物与邻苯二甲酰亚胺钾在DMF作为溶剂，130℃条件下反应，得到LMP-6，利用水合肼脱除邻苯二甲酰胺，和盐酸成盐精制而成(1S,2S)-2-胺甲基-N,N-二乙基-1-苯基环丙甲酰胺盐酸盐，即S,S-米那普仑。同理能够制得R,R-米那普伦。试验方法：1、质谱法：采用《中国药典》2015版通则0431所规定的质谱法。2、核磁共振波谱法：采用《中国药典》2015版通则0441所规定的核磁共振波谱法。3、高效液相色谱法(HPLC)：采用《中国药典》2015版通则0512所规定的高效液相色谱法，相关色谱条件：a.色谱柱：采用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将R‑环氧氯丙烷或S‑环氧氯丙烷加入甲苯，加入苯乙腈，再加入氨基钠低温反应过夜后，加入氢氧化钾溶液，进行回流反应，冷却后加水，使用乙酸乙酯萃取，调节水相pH值＝1，在100℃下回流3～5h，TLC监控反应进程，反应完全后分液，调节水相pH值＝10，使用乙酸乙酯洗涤，再调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，干燥减压浓缩至干，得到淡黄色油状物；S2：取步骤S1中制得的淡黄色油状物加入2～10eq体积的乙酸酐中，加热至100℃～140℃进行反应，TLC监控反应进程，反应完全后减压旋干乙酸酐，并使用甲苯带出残余乙酸酐，得到黄色油状物；S3：在步骤S2制得的带部分溶剂的黄色油状物中加入氯代试剂，在50℃～100℃进行反应，TLC监控反应进程，反应结束后，减压去除多余的氯代试剂，并加入甲苯移除残余氯代试剂，重复多次，得到带部分溶剂的浓缩物；S4：将步骤S3中制得的浓缩物加入溶剂中，冰浴条件下滴加二乙胺，于‑10℃～10℃下搅拌反应6h，TLC监控反应进程，反应结束后，减压旋干除去溶剂，得到油状物；S5：取步骤S4中制得的油状物，加入强碱溶液和甲醇，室温下搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用萃取液萃取，旋干萃取液，得到油状物，在油状物中加入萃取液，溶清后滴加正己烷，搅拌析晶，有淡黄色固体析出，抽滤、干燥，得到固体；S6：取步骤S5中制得固体加入二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加氯化亚砜，TLC监控反应进程，0℃～5℃下反应7h后旋干溶剂，用甲苯带出，得到油状物，加入邻苯二甲酰亚胺钾和甲苯，反应4h后，降温，加入冰水，用乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩至少量溶液，残余溶液搅拌过夜析晶，抽滤得到白色固体；S7：取步骤S6中的白色固体加入溶剂乙醇，80％水合肼，溶液澄清后升温回流2h～3h，TLC监控反应进程，反应完全后，浓缩反应液至干，加入盐酸搅拌10min，抽滤，固体用水洗涤，水相用氢氧化钠调节pH值＝10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，滴入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，在45℃下干燥，得到固体。...

【技术特征摘要】
1.一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将R-环氧氯丙烷或S-环氧氯丙烷加入甲苯，加入苯乙腈，再加入氨基钠低温反应过夜后，加入氢氧化钾溶液，进行回流反应，冷却后加水，使用乙酸乙酯萃取，调节水相pH值＝1，在100℃下回流3～5h，TLC监控反应进程，反应完全后分液，调节水相pH值＝10，使用乙酸乙酯洗涤，再调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，干燥减压浓缩至干，得到淡黄色油状物；S2：取步骤S1中制得的淡黄色油状物加入2～10eq体积的乙酸酐中，加热至100℃～140℃进行反应，TLC监控反应进程，反应完全后减压旋干乙酸酐，并使用甲苯带出残余乙酸酐，得到黄色油状物；S3：在步骤S2制得的带部分溶剂的黄色油状物中加入氯代试剂，在50℃～100℃进行反应，TLC监控反应进程，反应结束后，减压去除多余的氯代试剂，并加入甲苯移除残余氯代试剂，重复多次，得到带部分溶剂的浓缩物；S4：将步骤S3中制得的浓缩物加入溶剂中，冰浴条件下滴加二乙胺，于-10℃～10℃下搅拌反应6h，TLC监控反应进程，反应结束后，减压旋干除去溶剂，得到油状物；S5：取步骤S4中制得的油状物，加入强碱溶液和甲醇，室温下搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用萃取液萃取，旋干萃取液，得到油状物，在油状物中加入萃取液，溶清后滴加正己烷，搅拌析晶，有淡黄色固体析出，抽滤、干燥，得到固体；S6：取步骤S5中制得固体加入二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加氯化亚砜，TLC监控反应进程，0℃～5℃下反应7h后旋干溶剂，用甲苯带出，得到油状物，加入邻苯二甲酰亚胺钾和甲苯，反应4h后，降温，加入冰水，用乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩至少量溶液，残余溶液搅拌过夜析晶，抽滤得到白色固体；S7：...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏季红，孙冲，于慧，
申请(专利权)人：南京恩泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32