一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺，取N‑（2‑氯乙基）乙酰胺、三乙胺、二氯甲烷投入反应瓶中；在冰水浴中搅拌，滴加邻硝基苄氯的DCM溶液，撤去冰水浴；分液；二氯甲烷萃取，合并有机相；干燥；减压浓缩至干，得化合物（1）；与醋酸、乙醇一起投入反应瓶搅拌，加入铁粉升温反应；用甲苯萃取两次，合并有机相；干燥；过滤，滤液收集，得化合物（2）的甲苯溶液；与碘化钾一起搅拌，保温至原料反应完全；用甲苯萃取水相一次，合并有机相；干燥；过滤，滤液收集，减压浓缩至干；加入甲叔醚，回流打浆，降温析料；过滤，得终产品；两步收率84.2%，纯度99%，本发明专利技术原材料简单易得、操作简单方便，收率较高，三废少，适合工业化生产。

A Simple Process for the Synthesis of Laurazepam Intermediate

The invention discloses a simple synthetic process for the intermediate of lauracepam, an anti-anxiety drug, which takes N (2 chloroethyl) acetamide, triethylamine and dichloromethane into a reaction bottle, stirs in an ice-water bath, drops the DCM solution of o-nitrobenzyl chloride, removes the ice-water bath, separates the liquid, extracts dichloromethane, merges the organic phase, dries, concentrates under reduced pressure to dry, and obtains the compound (1) and acetic acid. Ethanol is put into the reaction bottle and stirred together with iron powder for heating reaction; toluene is extracted twice with toluene to merge organic phase; drying; filtering and filtrate collection to obtain toluene solution of compound (2); stirring with potassium iodide to keep the raw material reacting completely; extracting water phase with toluene to merge organic phase once; drying; filtering, filtrate collection, vacuum concentration to dry; adding toluene tertiary Ether, reflux beating, cooling and precipitation; filtration, final product; two-step yield 84.2%, purity 99%. The raw material of the invention is simple and easy to obtain, simple and convenient to operate, high yield, less waste, and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺。
技术介绍
焦虑症又称为焦虑性神经症，是神经症这一大类疾病中最常见的一种。以焦虑情绪体验为主要特征，可分为广泛性焦虑、惊恐发作两种形式。主要表现为：无明确客观对象的紧张担心、坐立不安、心悸、手抖、出汗、尿频及运动性不安等，严重影响患者的身心健康。在抗焦虑药的行列中，劳拉西泮(Lorazepam)作为一款疗效较好的药物，深受广大患者的信赖。劳拉西泮是一款苯二氮卓类抗焦虑药，全名为7-氯-5-(2-氯苯)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-本骈二氮-2-酮，是由美国Wyeth公司合成的苯二氮卓类精神药，在日本由日本Wyeth公司开发。在劳拉西泮的合成中，4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓作为一个重要中间体，其含量和价格对最终原料药影响很大。目前针对该中间体的合成报道不多，现有的合成方法对设备要求较高，后处理工艺繁琐，原料成本高，产物收率低。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺，原材料简单易得、操作简单方便，收率较高，三废少，适合工业化生产。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺，包括以下步骤：第一步取N-(2-氯乙基)乙酰胺127g、三乙胺111g、二氯甲烷600ml，投入2000ml反应瓶中。反应瓶放入冰水浴中，开启搅拌，反应液降温至10-15℃。取邻硝基苄氯的DCM溶液(邻硝基苄氯171g，溶于400ml二氯甲烷中)，缓慢滴加至反应液中，保持温度20℃以下。滴毕，撤去冰水浴。30-40℃反应1h。TLC，至原料反应完全。反应液倒入1000ml冰水中，分液。水相500ml二氯甲烷萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，得化合物(1)243g，收率94.9％，纯度97％。第二步取化合物(1)256g、醋酸50g、乙醇800ml，投入2000ml反应瓶中。开启搅拌，反应液加热至50-60℃。取铁粉100g，分批加入反应液中，维持内温75℃以下。加毕保温60-70℃反应4h。TLC，至原料反应完全。反应液减压浓缩至约400ml，倒入1000ml冰水中。1000ml甲苯萃取两次，合并有机相。加入活性炭20g、无水硫酸钠干燥。过滤，滤液收集，得化合物(2)的甲苯溶液，直接投下一步。第三步取化合物(2)的甲苯溶液、碘化钾30g，投入2000ml反应瓶中。开启搅拌，反应液加热至回流。保温反应4h。TLC，至原料反应完全。反应液降温至室温，倒入1000ml冰水中。200ml甲苯萃取水相一次，合并有机相。加入活性炭20g、无水硫酸钠干燥。过滤，滤液收集，减压浓缩至干。粗品中加入甲叔醚300ml，回流打浆1h，降温析料。过滤，得终产品160g。两步收率84.2％，纯度99％。本专利技术的有益效果是：原料简单易得、操作简便，提高了收率，三废少，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。本专利技术公开了一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺，工艺合理，原料简单易得，操作简单，三废少，适合工业化生产，对最终原料药的价格和质量均起到积极的影响。其合成反应式如下：合成工艺步骤如下：取N-(2-氯乙基)乙酰胺127g、三乙胺111g、二氯甲烷600ml，投入2000ml反应瓶中；开启搅拌，反应液降温至10-15℃；取邻硝基苄氯的DCM溶液(邻硝基苄氯171g，溶于400ml二氯甲烷中)，缓慢滴加至反应液中，保持温度20℃以下；滴毕，撤去冰水浴；30-40℃反应1h；TLC，至原料反应完全；反应液倒入1000ml冰水中，分液；水相500ml二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干，得化合物(1)243g，收率94.9％，纯度97％。取化合物(1)256g、醋酸50g、乙醇800ml，投入2000ml反应瓶中；开启搅拌，反应液加热至50-60℃；取铁粉100g，分批加入反应液中，维持内温75℃以下；加毕保温60-70℃反应4h；TLC，至原料反应完全；反应液减压浓缩至约400ml，倒入1000ml冰水中；用1000ml甲苯萃取两次，合并有机相；加入活性炭20g、无水硫酸钠干燥；过滤，滤液收集，得化合物(2)的甲苯溶液，直接投下一步。取化合物(2)的甲苯溶液、碘化钾30g，投入2000ml反应瓶中。开启搅拌，反应液加热至回流；保温反应4h，TLC，至原料反应完全；反应液降温至室温，倒入1000ml冰水中；200ml甲苯萃取水相一次，合并有机相；加入活性炭20g、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液收集，减压浓缩至干；粗品中加入甲叔醚300ml，回流打浆1h，降温析料；过滤，得终产品160g；两步收率84.2％，纯度99％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：第一步

【技术特征摘要】
1.一种抗焦虑药劳拉西泮中间体简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：第一步取N-(2-氯乙基)乙酰胺127g、三乙胺111g、二氯甲烷600ml，投入2000ml反应瓶中；反应瓶放入冰水浴中，开启搅拌，反应液降温至10-15℃；取邻硝基苄氯的DCM溶液，滴加至反应液中，保持温度15-20℃；滴毕，撤去冰水浴；30-40℃反应1h；采用薄层色谱法跟踪，至原料反应完全；反应液倒入1000ml冰水中，分液；水相500ml二氯甲烷萃取，合并有机相；无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干，得化合物(1)243g，收率94.9％，纯度97％；第二步取化合物(1)256g、醋酸50g、乙醇800ml，投入2000ml反应瓶中；开启搅拌，反应液加热至50-60℃；取铁粉100g，分批加入反应液中，维持内温70-75℃；加毕保温60-70℃反应4h；采用薄层色谱法TLC跟踪，至原料反...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小林，崔家乙，艾杨保，汪金柱，赵兵，廖朝庭，
申请(专利权)人：南京诺希生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32