一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺，取N‑（2‑氯乙基）氮杂环庚烷、对羟基苯甲醛、碳酸钾、乙醇加入反应瓶中，搅拌加热至回流，原料反应完全后将反应液降温至室温，过滤，滤饼用乙醇淋洗，收集滤液；将滤液投入反应瓶中，分批加入硼氢化钠，升温反应至原料反应完全；倒入2N盐酸中，搅拌过滤，滤饼用乙醇‑水溶液淋洗；收集滤液，用二氯甲烷洗涤；收集水相，用氢氧化钠调节体系pH为9‑10；用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次；用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干；用甲叔醚重结晶，得产品，收率79.5%，纯度99%，本发明专利技术原料简单易得、操作简单、产品纯度高、收率较高；两步反应可以合并为一锅法操作，节约时间和成本。

A Simple Process for the Synthesis of an Important Intermediate of Barthoxifen Acetate as an Inhibitor

The invention discloses a simple synthetic process for an important intermediate of barthoxifen acetate, an inhibitor. N (2 chloroethyl) azacycloheptane, p-hydroxybenzaldehyde, potassium carbonate and ethanol are added into the reaction bottle, stirred and heated to reflux, and the reaction liquid is cooled to room temperature after complete reaction of raw materials, filtered, filtered cake is leached with ethanol, and filtrate is collected; filtrate is put into the reaction bottle. Sodium borohydride was added in batches to react completely with raw materials; 2N hydrochloric acid was poured in, stirred and filtered, cake was washed with ethanol-water solution; filtrate was collected and washed with dichloromethane; water phase was collected, and the pH of the system was adjusted by sodium hydroxide; ethyl acetate was extracted twice, organic phase was combined with brine to wash once; anhydrous sodium sulfate was used for drying; pressure was reduced and concentrated to dry; The recrystallization of tertiary ether yields 79.5% and 99% purity. The raw material of the invention is simple and easy to obtain, the operation is simple, the purity of the product is high and the yield is high. The two-step reaction can be combined into one-pot operation to save time and cost.

【技术实现步骤摘要】
一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺。
技术介绍
醋酸巴多昔芬，化学名为1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)苄基]-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐，是于1997年研发的第三代选择性雌激素受体调节剂。2004年在欧盟上市，2010年在日本上市，2013年在美国上市。本品主要用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，因其疗效好，给药方便，不受饮食限制等特点，收到广大患者的好评与信赖。在醋酸巴多昔芬的合成中，4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙氧基)苄醇作为一个重要中间体，在原料药的合成中，起到关键作用。关于4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙氧基)苄醇的合成方法，研究较少，现有的合成方法对设备要求较高，后处理工艺繁琐，原料成本高，产物收率低。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺，原料简单易得、操作简单、产品纯度高、收率高。目标产物4-(2-氮杂环庚烷-1-基乙氧基)苄醇的结构式如式一所示：为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺，包括以下步骤：取N-(2-氯乙基)氮杂环庚烷177g、对羟基苯甲醛134g、碳酸钾152g、乙醇800ml，加入2L反应瓶中，开启搅拌，加热至回流，内温约83℃，保温反应5h；采用气相色谱法GC监控，至原料反应完全，反应液降温至室温，20-25℃。过滤，滤饼用200ml乙醇淋洗一次；收集滤液，无需纯化，直接投下一步。取上一步滤液，投入2L反应瓶中，降温至10℃。取硼氢化钠38g，分批缓慢加入反应液中，有大量气体生成，注意温度及反应液体积变化，加毕，升温至30℃，反应3h。采用薄层色谱法TLC跟踪，至原料反应完全；反应液缓慢倒入2L冰的2N盐酸中，搅拌30min；过滤，滤饼用50％乙醇-水溶液500ml淋洗；收集滤液，300ml二氯甲烷洗涤一次。收集水相，用30％氢氧化钠调节体系pH为9-10；用1200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次；用无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干；300ml甲叔醚重结晶，得产品198g，收率79.5％，纯度99％。本专利技术的有益效果是：原料简单易得、操作简单、产品纯度高、收率较高；两步反应可以后续合并为一锅法操作，节约了时间和成本。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。取N-(2-氯乙基)氮杂环庚烷177g、对羟基苯甲醛134g、碳酸钾152g、乙醇800ml，加入2L反应瓶中。开启搅拌，加热至回流，保温反应5h。GC，至原料反应完全。反应液降温至室温，过滤，滤饼200ml乙醇淋洗一次。收集滤液，无需纯化，直接投下一步。取上一步反应液，投入2L反应瓶中，降温至10℃。取硼氢化钠38g，分批缓慢加入反应液中。有大量气体生成，注意温度及反应液体积变化。加毕，升温至30℃，反应3h。TLC，至原料反应完全。反应液缓慢倒入2L冰的2N盐酸中，搅拌30min.。过滤，滤饼50％乙醇-水溶液500ml淋洗。收集滤液，300ml二氯甲烷洗涤一次。收集水相，30％氢氧化钠调节体系pH为9-10。1200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干。300ml甲叔醚重结晶，得产品198g，收率79.5％，纯度99％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：取N‑(2‑氯乙基)氮杂环庚烷177g、对羟基苯甲醛134g、碳酸钾152g、乙醇800ml，加入2L反应瓶中，开启搅拌，加热至回流，内温83℃，保温反应5h；采用气相色谱法监控，至原料反应完全，反应液降温至室温，20‑25℃，过滤，滤饼用200ml乙醇淋洗一次；收集滤液，取上一步滤液，投入2L反应瓶中，降温至10℃。取硼氢化钠38g，分批加入反应液中；加毕，升温至30℃，反应3h；采用薄层色谱法跟踪，至原料反应完全；反应液倒入2L冰的2N盐酸中，搅拌30min；过滤，滤饼50％乙醇‑水溶液500ml淋洗；收集滤液，300ml二氯甲烷洗涤一次；收集水相，用30％氢氧化钠调节体系pH为9‑10；1200ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次；用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干；用300ml甲叔醚重结晶，得产品198g，收率79.5％，纯度99％；合成反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：取N-(2-氯乙基)氮杂环庚烷177g、对羟基苯甲醛134g、碳酸钾152g、乙醇800ml，加入2L反应瓶中，开启搅拌，加热至回流，内温83℃，保温反应5h；采用气相色谱法监控，至原料反应完全，反应液降温至室温，20-25℃，过滤，滤饼用200ml乙醇淋洗一次；收集滤液，取上一步滤液，投入2L反应瓶中，降温至10℃。取硼氢化钠38g，分批加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小林，崔家乙，郭鑫，伍有本，崔松锐，任勇杰，
申请(专利权)人：南京诺希生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32