一种合成普瑞巴林的方法技术

本发明专利技术公开了一种普瑞巴林的合成方法。该合成方法包括：将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钒为催化剂、在由DMSO和四氯化碳组成的溶剂中于5～10℃进行加成消去反应；将第一步所得产物在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成；将第二步所得产物同氢气以碳负载Pd为催化剂进行加氢反应；将第三步所得产物在盐酸条件下进行水解反应；将第四步所得产物以L-苹果酸为拆分剂、于醇和水的混合溶剂中进行手性拆分。本发明专利技术以价廉、易得的异戊醛为原料，经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及普瑞巴林的
，尤其涉及一种合成普瑞巴林的方法。
技术介绍
普瑞巴林(Pregbalin)，化学名称为(S)-3-氨甲基一5一甲基己酸，是Pfizer公司研发的新型Y一氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痈发作。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疤疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球畅销药之一。其结构如式1所示：中国专利CN101555240A公开了一种普瑞巴林的制备方法，该方法采用非均相氢化催化剂催化氢化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制备3-氨基甲基一5一甲基乙酸后，再通过(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞巴林总收率不高，且产品的纯度较低。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种普瑞巴林的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。一种普瑞巴林的纯化方法，包括以下步骤：1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钒为催化剂、在由DMSO和四氯化碳组成的溶剂中于5～10℃进行加成消去反应，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(化合物A)，反应式如下，>(2)将所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(化合物B)，反应式如下，(3)将所述酯同氢气以碳负载Pd为催化剂进行加氢反应，得到4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺(化合物C)，反应式如下，(4)将所述4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺在酸性条件下进行水解反应，得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体(化合物D)，反应式如下，(5)所述3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体以L-苹果酸为拆分剂、于醇和水的混合溶剂中进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物E)，反应式如下，作为本专利技术的加成消去反应步骤，其反应的历程为，首先丙二酸二乙酯的亚甲基被四氯化钒夺去氢离子，产生亚甲基的碳负离子。由该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醛的羰基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的羟基与邻位碳上的氢发生消去反应。由于与羟基相邻的碳原子，一个是位于羰基碳的邻位上，另一个位于丙二酸二乙酯上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物，因而本反应存在一定的副产品。本专利技术中，使用四氯化钒作为催化剂，可大大提高在消去反应历程所得到的与丙二酸二乙酯上的亚甲基产物氢消去产物的选择性，保证了本步骤反应的收率。较佳地，四氯化钒的用量为0.8～4％，以环乙酮和丙二酸二乙酯两者的总质量为100计算。本专利技术不对异戊醛和丙二酸二乙酯的物质量(摩尔数)之比作出具体的限定。为了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微过量，两者的物质量可以1:1.05～1.14，优选为1:08。于此反应温度基础下反应时间以6～12h为宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。于本专利技术中，DMSO和四氯化碳的混合溶剂作为非质子溶剂，弱化了丙二酸二乙酯上的亚甲基的氢离子与碳原子的键合能力，使得氢原子能顺利的脱去。作为本专利技术的迈克尔加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所了解，在此不再赘述。本专利技术的迈克尔加成反应温度例如可以为20～35℃，于该温度的基础上，可将反应时间选择为2～4h。氰酸的用量理论上与加成的底物等摩尔，但氰酸作为亲核试剂，基于该步反应的收率，可使得氰酸稍微过量，两者的物质量可以1.02～1.08，优选为1:1.05。至于，该步反应的场所醇溶剂，以C1～C4醇，例如乙醇、异丙醇、甲醇等。至于碱，可采用无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等。前述，加氢反应，指氢气与双键发生加成得到饱和碳碳单键。该加氢反应包括两个子反应阶段：第一阶段，氰基加氢生成甲氨基；第二阶段，甲氨基与一个甲酸乙酯基发生分子内的脱水反应，生成具有稳定结构的五元内酰胺环。于本专利技术中，采用Pd作为催化剂，Pd具有较强的催化活性，可显著提高加氢反应的催化转化率。Pd的用量以4～8％为宜，以2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的质量为100％计。较佳地，加氢反应的温度为90～120℃。相应地，反应的压力为10～16bar(1bar为100Kpa)。氢气的流量不做限定，可采用本领域催化加氢常用的羟基流量，或者根据实际作出常规的选择。作为本专利技术的水解反应，包括开环脱酸和成盐的两个子反应。开环脱酸，其反应机理为4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的内酰胺五元环首先水解而开环，得到氨基和羧基的中间体。然后该羧基中间体脱去中间的—COOEt上的羧基。开环反应为可逆反应，特别是在受热的前提下，反应朝着逆向进行。因而，反应的温度应该在低温，例如15～30℃；相应地，反应的时间0.5～1h。于开环脱酸的子反应里，盐酸仅作为提供氢离子的酸催化剂；于成盐阶段，其作为反应物与氨基形成盐。为了保证开环脱酸子反应的转化率，酸的量以过量为较佳方式。例如，盐酸的物质量以1.01～1.1，以4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺的物质量为1为计。酸不做具体的限定，例如可以为盐酸、硫酸、硝酸等。作为本专利技术的手性拆分，较佳地，手性拆分具体包括：将L-苹果酸与3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体在30～40℃溶解于拆分溶剂中，再于0～5℃下析晶，得到普瑞巴林盐。此处，拆分剂的物质量为0.6～0.8，以外消旋体的物质量为1计算。析晶后可采用拆分溶剂进行洗涤。值得说明的是，手性拆分可操作多次，基于提高拆分的纯度。本专利技术以价廉、易得的异戊醛为原料，经过加成消去、迈克尔加成、加氢反应、水解和手性拆分，得到普瑞巴林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞巴林的总收率和纯度。具体实施方式下面结合实施例来进一步说明本专利技术的技术方案。实施例1在反应容器中置入异戊醛、0.8％的四氯化钒(以异戊醛和丙二酸二乙酯的总质量为100％计)、2体积的DMSO和四氯化碳混合溶剂(以环已酮的体积为1计)，将此混合物冷却至-5℃。再加入1.05物质量的丙二酸二乙酯(以异戊醛的物质量为1计)，恒温至5℃，不断搅拌下使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钒为催化剂、在由DMSO和四氯化碳组成的溶剂中于5～10℃进行加成消去反应，得到2‑羧乙基‑5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯(化合物A)，反应式如下，(2)将所述2‑羧乙基‑5‑甲基‑2‑己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈克尔加成，得到2‑羧乙基‑3‑氰基‑5‑甲基己酸乙酯(化合物B)，反应式如下，(3)将所述酯同氢气以碳负载Pd为催化剂进行加氢反应，得到4‑异丁基‑3‑甲酰乙氧基‑2‑羰基‑环戊内酰胺(化合物C)，反应式如下，(4)将所述4‑异丁基‑3‑甲酰乙氧基‑2‑羰基‑环戊内酰胺在酸性条件下进行水解反应，得到3‑(氨甲基)‑5‑甲基己的外消旋体(物质D)，反应式如下，(5)所述3‑(氨甲基)‑5‑甲基己酸的外消旋体以L‑苹果酸为拆分剂、于醇和水的混合溶剂中进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物E)，反应式如下，

【技术特征摘要】
1.一种普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将异戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化钒为催化剂、在由DMSO和四氯
化碳组成的溶剂中于5～10℃进行加成消去反应，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯
酸乙酯(化合物A)，反应式如下，
(2)将所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在碱的醇溶剂中进行迈
克尔加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(化合物B)，反应式如下，
(3)将所述酯同氢气以碳负载Pd为催化剂进行加氢反应，得到4-异丁基
-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺(化合物C)，反应式如下，
(4)将所述4-异丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-环戊内酰胺在酸性条件下进行
水解反应，得到3-(氨甲基)-5-甲基己的外消旋体(物质D)，反应式如下，
(5)所述3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋体以L-苹果酸为拆分剂、于
醇和水的混合溶剂中进行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物E)，反应式如下，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述环乙酮和丙二酸二乙酯的物质量之比为1:1.05～1.14；
优选地，所述加成消去的温度为反应时间为6～12h；
优选地，所述四氯化钒的用量为0.8～4％，以环乙酮和丙二酸二乙酯两者
的总质量为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，
申请(专利权)人：太仓运通生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32