一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域。其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。本发明专利技术提供的工艺改变了传统的在手术栓塞过程中以加入造影剂来进行显影的弊端，降低了手术风险，为微创介入疗法治疗肿瘤疾病提供了便利；使用该制备工艺生产的可显影微球具有不透X射线或减弱X射线特性，良好的伸缩性和弹性；同时，为了医生在手术过程中便于观察，传统的栓塞微球需要进行染色处理，而本工艺制备所得的栓塞微球为黄色，无需染色处理，操作简单易行。

Development embolic microsphere for minimally invasive interventional therapy for treating tumor disease and preparation method thereof

The invention relates to a developable embolic microsphere used for minimally invasive interventional therapy for treating tumor diseases and a preparation method thereof, belonging to the technical field of medical materials. The use of biocompatible functional molecules formed by crosslinking agent and crosslinking agent iodobenzene compounds alkyl acid derivative crosslinking polymerization. The process provided by the invention has changed the traditional operation in the embolization process by adding a contrast agent for developing defects, reduce the operation risk, and provides convenience for minimally invasive interventional therapy in the treatment of tumor diseases; the preparation process of production using this system can be developed through microspheres with X ray or X ray weakening characteristics, scalability and good elasticity; at the same time, in order to facilitate the observation of doctors during surgery, traditional microspheres need dyeing processing, and the process of microspheres prepared for yellow, without dyeing processing, simple and easy operation.

【技术实现步骤摘要】
一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法
本专利技术涉及一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法，具体涉及一种具有良好形变弹性的用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备工艺，属于医用材料

技术介绍
近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，特别是在如肝癌，肾癌和子宫肌瘤等富含血管的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选替代方案。目前介入栓塞治疗常用的栓塞材料包括如微球、微导管、弹簧圈、丝线等，而微球因其对特定组织器官的靶向性高、栓塞效果好、可与化疗药结合以及可缓释药物等优点而受到越来越多的重视，是目前最常见的栓塞载体之一。现有的微球可用多种高分子材料制备，包括聚乙烯醇微球、聚乙二醇甲基丙烯酸酯微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、淀粉微球、明胶微球、海藻酸纳微球等。虽然这些材料的微球中，有的微球大小较均一、表面光滑，具有良好的伸缩性和弹性，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持局部有效药物浓度，对肿瘤细胞产生显著的细胞毒效应，但这些微球中(如市售的载药微球)都没有X线下的可显影性，当微球被注入目标血管后栓塞效果仅能凭血管造影来观察，对于栓塞效果的具体参数如是否完全栓塞目标血管，栓塞是否紧密，被填塞血管段的长度，栓塞血管的漂移以及栓塞点是否距离肿瘤组织过远(误栓)等，则无法作出准确判断。因此，为了提高栓塞过程的便利性，让医生可在X线透视下直视栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生，研究出新颖的可显影微球意义深远。经对现有技术的文献检索发现，Horákd等(Biomaterials，1998，19(14):1303-1307)通过物理方法将聚羟乙基丙烯酸甲酯微球先浸泡于碘化钾及碘的溶液中，再浸泡于硝酸银溶液中，制得包含15％碘化银的微球，在X线下可见；Lee等(JApplPolymSci,2008,107(3):1701-1709)制备出包有聚乙烯醇衣的聚醋酸乙烯酯微球，把该微球浸入碘化钾及碘的溶液中得到含碘的微球，在X线下可清晰显像；上述物理包埋法制备的可视化微球虽具有一定的显影效果，但包埋于微球表面或内部的显影物质会从微球中不断渗出，且显影物质包埋于表面使得微球弹性降低、疏水性增加及质地坚硬，在实际栓塞过程中难以操控。Jayakrishnan等(AngewChemIntEd，2001，40(7):3214-3216)将三碘苯酚与酰化的甲基丙烯酸羟乙酯反应得到含碘单体，含碘单体与甲基丙烯酸甲酯合成低聚物，该反应通过溶剂蒸发法制得微球，该微球可以在X线下显影，但由于单体存在较大的空间位阻，反应转化率较低。以商标名Lipiodol在市场销售的造影剂乙碘油是不透X线的，在使用前需要把乙碘油按适当比例加入到栓塞微球中，然后将栓塞微球和乙碘油的悬浮液通过导管注射到靶向组织附近的末梢血管，以阻塞靶血管。为了达到较好的栓塞和显影效果，在加入乙碘油的过程中，需要将栓塞微球和乙碘油混合形成一个稳定悬浮体系，然而这样的组合往往是不稳定的，这意味着注射组合物需要注射前立即准备，且注射后乙碘油和栓塞微球可能在组织中不同位置，这就大大增加了医生手术操作过程中的难度，同时，造影剂的使用也会直接对血管造成刺激，带来额外的风险。WO2014/152488描述了一种聚合物微球通过亲核攻击激活预成形的水凝胶珠粒，然后共价连接含碘化合物到聚合物微球来制备可视化微球，该方法通过对微球表面进行化学修饰制备可视化微球，但操作步骤繁琐，且由于微球的网络结构的性质及反应的空间位阻较大的原因，可视化微球的制备需要较高的温度(50℃)及较长的反应时间(大于24h)，反应条件较为苛刻。US2016/0193367描述了一种聚合物微球在甲基磺酸的催化下与含碘苯的缩醛化合物于80℃的条件下进行表面化学修饰，制备的微球在X线下可显影，但由于微球的网络结构(反应活性较低)，反应温度较高，可能会对微球物理性质如大小、球形、溶胀性及可压缩性产生不利影响。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述不足之处，提供一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球及其制备方法。按照本专利技术提供的技术方案，一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球主链上具有1，2-/1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛/酯类结构。所述至少两个缩醛结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的缩醛结构和至少一个烷基缩醛结构；至少两个酯类结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的酯类结构和至少一个烷基酯类结构。所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。所述交联剂碘苯类化合物为单碘至多碘取代的苯烷基缩醛/醛/酮或苯烷基缩酸/酰氯，或以共价键的形式连接上的官能团；其中烷基的碳原子数目为0-20，单个苯环的碘原子数为1-5。所述交联剂碘苯类化合物具体为3，5-二碘基苯甲醛二甲缩醛或3，5-二碘基苯甲酸；2，3，5-三碘基苯乙醛二甲缩醛或2，3，5-三碘基苯乙酸。所述交联剂烷基烯酸衍生物为具有烷基烯酸酯/酰胺的缩醛/醛/酮、具有烷基烯酸酯/酰胺的羧酸/酰氯或具有烷基烯酸酯/酰胺的以共价键形式连接上的官能团；所述烷基烯酸衍生物的碳原子数为4-20。所述交联剂烷基烯酸衍生物具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙酸；丁烯酰胺基丁醛二甲缩醛或丁烯酰胺基丁酸。所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，步骤为：(1)功能化大分子水凝胶的合成：a、缩醛类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至90-100℃反应3-6小时，冷却降温至室温后，于5-35℃向其中依次加入0.006-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的缩醛及含有0.008-0.5份的单碘至多碘取代的苯烷基缩醛的二甲亚砜溶液，然后于5-35℃向溶液中滴加0.2-4份浓盐酸，滴加结束后继续搅拌反应2-24小时，加入2.5M氢氧化钠2-10份，然后收集粗产物，经洗涤去水浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶中间体，粘度在1600-3200cps，该中间体5-30℃保存；或b羧酸类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至94-100℃反应3-6小时，在聚乙烯醇完全溶解后，冷却降温至室温备用；向盛有0.008-0.7份二甲亚砜的烧瓶中加入0.003-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的羧酸及0.008-0.5份单碘至多碘取代的苯烷基羧酸，于5-35℃加入0.01-0.5份羰基二咪唑CDI，或碳化二亚胺和0.006-0.5份的碱，然后将此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中，滴加结束后反应2-20小时，然后收集粗产物，经洗涤去水浓缩后得到所需功能化大分子水凝胶中间体，该中间体5-30℃保存；(2)可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。

【技术特征摘要】
1.一种用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：其采用具有生物相容性的功能化大分子通过交联剂碘苯类化合物和交联剂烷基烯酸衍生物交联聚合而成。2.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球主链上具有1，2-/1，3-二醇结构且主链上具有至少两个缩醛/酯类结构。3.如权利要求2所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述至少两个缩醛结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的缩醛结构和至少一个烷基缩醛结构；至少两个酯类结构具体为至少一个含有碘代苯官能团的酯类结构和至少一个烷基酯类结构。4.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述功能大分子为多羟基聚合物，具体为聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖类大分子。5.如权利要求4所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述多糖类大分子包括直链淀粉、壳聚糖或羟甲基纤维素。6.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂碘苯类化合物为单碘至多碘取代的苯烷基缩醛/醛/酮或苯烷基缩酸/酰氯，或以共价键的形式连接上的官能团；其中烷基的碳原子数目为0-20，单个苯环的碘原子数为1-5。7.如权利要求6所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂碘苯类化合物具体为3，5-二碘基苯甲醛二甲缩醛或3，5-二碘基苯甲酸；2，3，5-三碘基苯乙醛二甲缩醛或2，3，5-三碘基苯乙酸。8.如权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂烷基烯酸衍生物为具有烷基烯酸酯/酰胺的缩醛/醛/酮、具有烷基烯酸酯/酰胺的羧酸/酰氯或具有烷基烯酸酯/酰胺的以共价键形式连接上的官能团；所述烷基烯酸衍生物的碳原子数为4-20。9.如权利要求8所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球，其特征是：所述交联剂烷基烯酸衍生物具体为丙烯酰胺基乙醛二甲缩醛或丙烯酰胺基乙酸；丁烯酰胺基丁醛二甲缩醛或丁烯酰胺基丁酸。10.权利要求1所述用于微创介入疗法治疗肿瘤疾病的可显影栓塞微球的制备方法，其特征是步骤为：（1）功能化大分子水凝胶的合成：a、缩醛类交联剂：向盛有3-10份纯化水的烧瓶中加入分子量为5～8×104的聚乙烯醇1份，搅拌使其分散均匀；加热升温至90-100℃反应3-6小时，冷却降温至室温后，于5-35℃向其中依次加入0.006-0.3份交联剂烷基烯酸酯/酰胺的缩醛及含有0.008-0.5份的单碘至多碘取代的苯烷基缩醛的二甲亚砜溶液，然后于5-35℃向溶液中滴加0.2-4份浓盐酸，滴加结束后继续搅拌反...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鹤明，柳小平，汪青松，徐伟春，
申请(专利权)人：苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32