一种载药微球及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种载药微球及其制备方法，具体的，本发明专利技术公开了一种可联合载药的栓塞微球，所述栓塞微球通过多羟基化合物、烷基缩醛类衍生物、烷基磺酸类衍生物交联聚合得到，且所述栓塞微球可联合包载大分子药物和小分子药物。本发明专利技术的载药微球表面光滑，降低了因单一药物造成的肿瘤细胞的抗药性，提高了药物包载量，可对药物起到缓慢释放的作用。可对药物起到缓慢释放的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种载药微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医用材料
，具体的涉及一种载药微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]经导管动脉化疗栓塞术(TACE)即利用导管将栓塞物注入到病变器官的供应血管内使病变位置萎缩从而达到治疗目的的介入手术。对于目前不能接受肿瘤切除、肝移植的肝细胞癌患者，TACE已经成为肝癌治疗的核心手段。随着肝动脉栓塞技术的广泛应用及快速发展，药物洗脱微球(drug
‑
eluting bead,DEB)作为新兴栓塞剂应运而生。
[0003]栓塞微球载药后可以同时实现物理栓塞和化疗的双重作用，目前市场上常见的载药微球多为单一药物，这不仅容易使肿瘤细胞产生抗药性，降低治疗效果，还会造成单一药物副作用的叠加。另外，现有载药微球对一些药物的包载量较低，未能达到临床用药标准。因此，采用多药联合的方法可以解决现有技术的缺陷。
[0004]本专利技术提供了一种载药微球及其制备方法，利用该方法可以实现联合载药，提高药物包载量，延长药物释放时间；且能够降低肿瘤细胞的抗药性、减少对人体的副作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种载药微球微球及其制备方法，该方法能显著提高栓塞微球对大分子药物和小分子药物的包载量，延长药物在栓塞微球内释药释放时间。
[0006]本专利技术是通过如下技术方案实现的：
[0007]一种载药微球，载药微球包括多羟基化合物、烷基缩醛类衍生物、烷基磺酸类衍生物，载药微球通过静电吸引作用联合包载大分子药物和小分子药物，载药微球联合经导管动脉化疗栓塞术使用。
[0008]烷基缩醛类衍生物包括丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛，N
‑
丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛中的一种或多种。
[0009]在另一优选例中，载药微球可以同时实现物理栓塞和化疗的双重作用。
[0010]在另一优选例中，大分子药物包括PD
‑
1、贝伐单抗中的一种或多种,小分子药物包括阿霉素、伊立替康、表柔比星、吡柔比星中的一种或多种。
[0011]在另一优选例中，栓塞微球自身化学结构中含有带负电荷的磺酸基，可以通过静电吸附的方式负载带有正电荷的大分子药物和小分子药物。
[0012]一种制备载药微球的制备方法，包括如下步骤：
[0013](1)制备功能化大分子水凝胶：将多羟基聚合物加热溶于纯化水中，待降温冷却后，加入烷基缩醛类衍生物，搅拌并滴加浓盐酸反应，收集粗产物，经洗涤干燥得到所需功能化大分子水凝胶；
[0014](2)制备栓塞微球：将烷基磺酸类衍生物、过硫酸钾溶于水中，混合均匀后加入步骤(1)中的功能化大分子水凝胶，得到聚合物单体溶液；将乙酸丁酯、醋酸纤维素和氮气通入反应容器中，加入聚合物单体溶液和四甲基乙二胺，形成油水混合反应体系，反应结束后
用有机溶剂洗涤，烘干得所述栓塞微球；
[0015](3)对大分子药物和小分子药物的联合包载：将大分子药物和小分子药物溶解于纯化水中，得到药物混合溶液，将栓塞微球加入以使栓塞微球浸泡于药物混合溶液中，包载完成后收集并烘干，得载药微球。
[0016]在另一优选例中，有机溶剂包括乙酸丁酯、乙酸乙酯、丙酮。
[0017]在另一优选例中，搅拌操作选用轴流式搅拌桨，搅拌速度为400
‑
650转/分。
[0018]在另一优选例中，功能化大分子水凝胶与烷基磺酸类衍生物的比例为1.00
‑
0.12。
[0019]在另一优选例中，聚合物单体溶液加入时，反应体系温度范围为40
‑
60℃。
[0020]在另一优选例中，聚乙烯醇溶解后降温至10℃。
[0021]在另一优选例中，测量不同时间点上清液中两种药物量，通过HPLC法可以准确计算出载药微球对两种药物实际载药量和实际载药效率。
[0022]在另一优选例中，实际载药量＝总投药量
‑
上清液剩余药量。
[0023]在另一优选例中，实际载药效率＝实际载药量/总投药量
×
100％。
[0024]在另一优选例中，累计释放率＝累计释药量/载药量
×
100％。
[0025]实施例数据分析结果如下：
[0026]实施例9中，阿霉素和贝伐单抗联合载药时，在载药后的60min内，载药效率分别达到98.0％和53.2％，载药量分别达到29.4mg和31.9mg，符合临床医学应用需要。在释药实验中，载药微球在48h的累计释放率低至22.8％，能够对阿霉素起到缓慢释放的作用，此外，载药微球在48h后对贝伐单抗的累计释放率为89.5％，而在先前载药微球单独包载贝伐单抗实验数据中(表14)，2h即释放超过了90.0％，因此，联合包载可以较好的延缓贝伐单抗抗体的释放。
[0027]实施例10中，阿霉素和PD
‑
1联合载药时，在载药后的60min内，载药效率分别达到97.1％和95.7％，载药量分别达到58.3mg和114.8mg，符合临床医学应用需要。在释药实验中，载药微球在48h的累计释放率低至24.7％，能够对阿霉素起到缓慢释放的作用，此外，载药微球在8h后对PD
‑
1的累计释放率超过90.0％，而在先前载药微球单独包载PD
‑
1实验数据中(表13)，1h即释放超过了90.0％，因此，联合包载可以较好的延缓PD
‑
1抗体的释放。
[0028]实施例11中，表柔比星和贝伐单抗联合载药时，在载药后的60min内，载药效率分别达到85.6％和53.9％，载药量分别达到51.4mg和64.7mg，符合临床医学应用需要。在释药实验中，载药微球在48h的累计释放率低至33.5％，能够对表柔比星起到缓慢释放的作用，此外，载药微球在8h后对贝伐单抗的累计释放率超过90.0％，而在先前载药微球单独包载贝伐单抗实验数据中(表14)，2h即释放超过了90.0％，因此，联合包载可以较好的延缓贝伐单抗抗体的释放。
[0029]实施例12中，表柔比星和PD
‑
1联合载药时，在载药后的60min内，载药效率分别达到84.6％和93.5％，载药量分别达到50.8mg和112.2mg，符合临床医学应用需要。在释药实验中，载药微球在48h的累计释放率低至34.2％，能够对表柔比星起到缓慢释放的作用，此外，载药微球在12h后对PD
‑
1的累计释放率超过90.0％，而在先前载药微球单独包载PD
‑
1实验数据中(表13)，1h即释放超过了90.0％，因此，联合包载可以较好的延缓PD
‑
1抗体的释放。
[0030]本专利技术的技术方案具有如下优点：
[0031](1)该载药微球制备方法过程简洁，成本低廉，制备得到的载药微球形状接近完美的圆球形，表面光滑，压缩形变可达到50％以上。
[0032](2)该方法制备得到的载药微球能够同时高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种载药微球，所述载药微球包括多羟基化合物、烷基缩醛类衍生物、烷基磺酸类衍生物，其特征在于，所述载药微球通过静电吸引作用联合包载大分子药物和小分子药物，所述载药微球联合经导管动脉化疗栓塞术使用。2.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述烷基缩醛类衍生物包括丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛，N
‑
丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述载药微球可以同时实现物理栓塞和化疗的双重作用。4.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述大分子药物包括PD
‑
1、贝伐单抗中的一种或多种,所述小分子药物包括阿霉素、伊立替康、表柔比星、吡柔比星中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述静电吸引作用中，所述载药微球带负电荷，所述大分子药物和所述小分子药物带正电荷。6.一种制备所述载药微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)、制备功能化大分子水凝胶：将所述多羟基聚合物加热溶于纯化水中，待降温冷却后，加入所述烷基缩醛类衍生物，搅拌并滴加浓盐酸反应，收集粗产物，经洗涤干燥得到所需功能化大分子水凝胶；(2)、制备栓塞微球：将所述烷基磺酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：宁周雨，顾晓雷，李敏，黄海，
申请(专利权)人：苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：