一种栓塞微球及其制备方法技术

本申请实施例提供一种栓塞微球及其制备方法，涉及医疗器械领域。栓塞微球的制备方法包括以下步骤：S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的正向悬浮聚合体系，致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％，聚合反应得到微球；S2：将上述微球分散于水中，加入改性剂进行改性反应，以在微球上引入双键，再在微球表面通过双键接枝形成水凝胶层。本申请实施例的栓塞微球具有优良的载药、释药性能，还能够具有显影功能。还能够具有显影功能。还能够具有显影功能。

【技术实现步骤摘要】
一种栓塞微球及其制备方法


[0001]本申请涉及医疗器械领域，具体而言，涉及一种栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前市场上已有多种不同功能的栓塞微球，如空白微球、载药微球、显影微球、放射性微球、可降解微球等。其中，载药微球具有可以加载多种药物的优势，同时发挥栓塞和药物的作用，具有广阔的应用前景，在临床使用中，为了实现最佳疗效，会期望载药微球具有载药快速且释药缓慢的特点。
[0003]但目前市场上的载药微球普遍结构单一，无法同时兼顾载药快速和释药缓慢，载药快的微球，往往释药速度也快，而药物释放速率慢的微球，往往载药速率慢且载药量低。
[0004]此外，大多数载药微球不具备可视化的特点，术中和术后无法获取微球的实时位置，不利于实现精准栓塞。现有商业化产品DC Bead LUMI是通过在原水凝胶骨架上引入含碘官能团，使栓塞微球同时具备了载药和显影的功能，但这种含碘官能团修饰是针对整个微球进行的，这会导致微球的密度增大，从而导致其载药速率明显低于常规非显影微球，且悬浮性能下降，容易发生堵管事件。
[0005]因此，制备一款兼具优良载药释药性能，且可显影的栓塞微球具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]本申请实施例的目的在于提供一种栓塞微球及其制备方法，具有优良的载药、释药性能，还能够兼具显影功能。
[0007]本专利技术中说述的良性溶剂是指按照Flory
‑
Krigboum稀溶液理论计算，相互作用参数X＜0.5，中性溶剂是指按照Floryr/>‑
Krigboum稀溶液理论计算，相互作用参数0.5≤X≤0.7，不良溶剂是指按照Flory
‑
Krigboum稀溶液理论计算，相互作用参数X＞0.7。
[0008]第一方面，本申请实施例提供了一种栓塞微球的制备方法，其包括如下步骤：
[0009]S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的悬浮聚合体系，向正向悬浮聚合体系中加入引发剂，聚合得到微球，水相溶液包含PVA、盐和水，油相溶液包含单体、交联剂和致孔剂，致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％，聚合反应得到刚性微球；
[0010]S2：将刚性微球分散于水中，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯进行催化反应，以在刚性微球上引入双键，再在刚性微球表面通过双键接枝形成水凝胶层。
[0011]在上述技术方案中，该栓塞微球的合成方法是先通过特殊的正向悬浮聚合而成微球作为内核，再将水凝胶外壳通过接枝聚合连接到内核上。该栓塞微球由刚性的微球内核和柔性的水凝胶外壳构成，刚性的微球内核同时具有大孔、中孔和微孔3种孔结构，不同的孔结构赋予栓塞微球不同的药物负载和释放速率，从而实现更高的载药量、药物的快速加载以及长期缓释。其中，微球内核的大孔为药物传输提供了快速通道，加快载药速度；微孔
可有效提高比表面积，增加载药量，同时由于位阻效应，有利于实现药物的长期缓释；中孔介于二者之间，起到协同平衡作用。通过调节致孔剂的种类和用量，可获得不同孔分布的微球，例如采用甲苯、液蜡和正庚烷按一定比例配置的混合致孔剂，制得的微球具有适宜的大孔、中孔和微球分布比例，从而使栓塞微球兼具载药量高、载药快速、释药缓慢。
[0012]当该栓塞微球需求显影时，显影分子可通过沉淀吸附作用负载到微球上从而形成显影栓塞微球，刚性的微球内核的多孔结构，使其可以负载含有可显影元素的物质，进而赋予微球显影功能；刚性内核上通过接枝引入双键，再通过聚合反应形成水凝胶外壳，水凝胶外壳赋予栓塞微球快速的药物加载能力和良好的悬浮能力。
[0013]在一种可能的实现方式中，PVA与交联剂的用量比例为1:1.5～4；PVA和致孔剂的用量比例为1:14
‑
20。
[0014]在一种可能的实现方式中，制备微球是在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。
[0015]在一种可能的实现方式中，致孔剂中甲苯的质量分数占比为30～35％，液蜡的质量分数占比为25～35％，正庚烷的质量分数占比为30～40％。
[0016]在上述技术方案中，制得的微球的微孔、中孔、大孔的比例在合适范围内，从而实现载药速度快、载药量高、释放时间长的协同效果。
[0017]在一种可能的实现方式中，水相溶液是由质量浓度5％的PVA水溶液和NaCl、水配制而成，PVA和NaCl的用量比例为1:2.5
‑
5。
[0018]在一种可能的实现方式中，油相溶液是由丙烯酰胺单体、丙烯酸甲酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、致孔剂配制而成。
[0019]在一种可能的实现方式中，水凝胶层的接枝方法为：将引入双键后的微球，与聚乙烯醇、戊二醛、N
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑2‑
丙烯酰胺、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸、过硫酸钾、水混合，于50
‑
70℃进行聚合反应得到。
[0020]在一种可能的实现方式中，在步骤S2之后，还包括在栓塞微球中负载显影剂的步骤。
[0021]在上述技术方案中，当需要使栓塞微球兼具显影功能，在步骤S2之后负载显影剂即可。
[0022]在一种可能的实现方式中，负载显影剂的方法为：将步骤S2制备的栓塞微球和硫酸钠溶液搅拌分散，再加入氯化钡溶液搅拌分散，清洗、烘干即得到负载有硫酸钡的显影栓塞微球。
[0023]在上述技术方案中，先使硫酸钠扩散进微球内核的孔结构内，再使孔内的硫酸钠和氯化钡反应生成显影剂硫酸钡，完成显影剂在栓塞微球上的负载。
[0024]第二方面，本申请实施例提供了一种栓塞微球，其采用第一方面提供的栓塞微球的制备方法制得，栓塞微球上具有孔径＜2nm、2nm≤孔径≤50nm和孔径＞50nm三种孔结构，栓塞微球包括作为内核的刚性微球和包覆于刚性微球表面的水凝胶层。
[0025]在上述技术方案中，栓塞微球主要由刚性的内核微球和外层水凝胶层构成，具有快速载药、缓慢释药、悬浮时间长的优点。内核同时具有微孔、中孔和大孔三种孔结构，具有高比表面积，载药量更高、载药速度更快，长期缓释效果；在需要显影时，还能在栓塞微球的孔结构内负载显影剂，在水凝胶层的作用下，整体的悬浮时间长。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0027]图1为实施例1制得的微球内核的孔分布图；
[0028]图2为对比例1制得的微球内核的孔分布图；
[0029]图3为对比例2制得的微球内核的孔分布图；
[0030]图4为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种栓塞微球的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：S1：将水相溶液与油相溶液混合形成水包油的正向悬浮聚合体系，向正向悬浮聚合体系中加入引发剂，聚合得到微球，所述水相溶液包含PVA、盐和水，所述油相溶液包含含有氨基或羟基的单体、交联剂和致孔剂，所述致孔剂为良溶剂、不良溶剂和中性溶剂的混合试剂，各溶剂的质量百分比为25％～40％；S2：将所述微球分散于水中，加入改性剂进行改性，以在所述微球上引入双键，再在所述微球表面通过双键接枝形成水凝胶层，得到栓塞微球。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性剂同时含有双键和环氧基团，可选自丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸环氧丙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸环氧丙酯其中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述单体结构中同时含有双键和羟基/胺基，可选自甲基丙烯酸
‑2‑
氨基乙酯、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯、甲基丙烯酸羟基丙酯其中的至少一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述PVA和所述交联剂的用量比例为1:1.5～4；所述PVA和所述致孔剂的用量比例为1:14～20。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为甲苯、液蜡和正庚烷的混合试剂。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂中甲苯的质...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚丽娟，孙宏涛，孙蓬，车海波，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：