【技术实现步骤摘要】
本申请涉及栓塞微球，具体而言，涉及一种显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法。
技术介绍
1、现有的显影栓塞微球，主要是以三碘苯甲醛为显影剂与聚乙烯醇微球通过共价键偶联得到的。但是，三碘苯甲醛增加了主链的刚性，提高了微球的强度，导致微球的弹性下降，相应的使得微球的栓塞效果变差，同时，也会使得微球载药能力和载药速度下降。
2、为增加显影剂的水溶性，专利cn 112334497 a公开了一种在显影剂苯环上引入水溶性基团的方法，包括w独立地选自-oh、-cooh、-so3h、-opo3h、-o-(c1-4烷基)、-o-(c1-4烷基)oh、-o-(c1-4烷基)、r2、-o-(c2h5o)qr1-(c＝o)-o-c1-4烷基和-o-(c＝o)c1-4烷基；或者为基团-bz；其中-oh、-cooh、-o-po3h和so3h可采用药学上可接受盐的形式。这些分子需要通过非常复杂的合成步骤才能合成，并且合成效率不高。
3、开发一款新型的显影剂用于制备显影栓塞微球，改善现有显影剂制备显影栓塞微球中出现的问题具有重要的临床价值。
技术实现思路
1、本申请的目的在于提供一种显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法，能提高微球的弹性，相应地能提高微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
2、泛影酸或者碘他拉酸等离子型水溶性造影剂通常直接用于制备成显影注射液使用，从其化合物结构上分析具有可以与栓塞微球上羟基反应的羧基。本申请人在实际测试中发现直接用泛影酸或
3、本专利技术人通过分子结构空间模拟及分析，猜测是泛影酸或者碘他拉酸的羧基直接与苯环连接且位于两个碘之间存在空间位阻效应，导致羧基反应活性低，难以与微球上羟基或氨基反应。
4、基于此，本专利技术人针对泛影酸或者碘他拉酸进行了一系列的优化设计，最终通过大量的理论推导和实验验证得到本申请方案。
5、本申请的实施例是这样实现的：
6、第一方面，本申请实施例提供一种显影化合物，显影化合物具有以下的式i或式ii所示的结构式：
7、
8、其中，r1基团、r2基团和r3基团分别为c1～c5的烷基；
9、x基团为-o-、-nh-或-nr-，其中r为c1～c5的烷基；
10、y基团由两部分组成，包括连接部分和反应基团，连接部分是具有1至8个碳及任选地1至4个选自o、n和s的杂原子的连接基团，可选1～4个碳的亚烷基，反应基团为可与羟基反应基团，例如羧基、酰卤、羰基咪唑等羧基及其变体，醛基、半缩醛和缩醛中等醛基及其变体的一种，这些反应基团使得显影剂可与带羟基的栓塞材料通过酯键、环状缩醚等化学键连接，从而形成显影栓塞材料。
11、在本申请实施例提供的显影化合物的结构中，苯环上的酰胺基团能够提高显影化合物的亲水性；延长的连接基团增加了侧链的柔顺性，连接到多羟基微球上能使得微球的刚性降低、强度下降，微球的弹性提高，相应地提高了微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
12、同时y基团具有合适的反应活性，方便显影化合物偶联到多羟基微球上。
13、在一些实施例中，x基团为-o-、-nh-或
14、上述技术方案中，x基团选择特定的基团，方便合成路线实施；同时，x基团为-nh-或时，其与相邻的羰基组成的苯环上的酰胺基团还能够提高显影化合物的亲水性。
15、在一些实施例中，y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚乙基的醛基或半缩醛基。
16、上述技术方案中，y基团选择特定的基团，方便合成路线实施，也方便显影化合物与多羟基化合物反应。
17、在一些实施例中，r1基团为甲基或丙基。
18、在一些实施例中，r2基团和r3基团分别为甲基或乙基。
19、上述技术方案中，r1基团、r2基团、r3基团选择特定的基团，能够合适地延长连接基团以有效增加侧链的柔顺性。
20、在一些实施例中，显影化合物的结构式为：
21、
22、第二方面，本申请实施例提供一种如上述实施例的显影化合物的制备方法，包括：
23、提供主体材料，主体材料包括泛影酸、泛影酸的同系物、碘他拉酸和碘他拉酸的同系物中的至少一种；
24、将主体材料的羧基与氯化亚砜反应形成酰氯，然后通过取代反应连接x基团和y基团；或者，将主体材料通过水淬灭反应连接x基团和y基团。
25、上述技术方案中，以泛影酸及其同系物、碘他拉酸及其同系物为主体材料连接x基团和y基团，合成路线简单。
26、第三方面，本申请实施例提供一种显影栓塞材料，包括多羟基微球和如上述实施例的显影化合物共价偶联的偶联化合物，偶联化合物具有以下的结构式：
27、
28、其中，x基团为-o-、-nh-或-nr-，r基团为c1～c5的烷基；y为带有连接基团的反应基团；
29、基团具有以下的式iii或式iv所示的结构式：
30、
31、可选的，多羟基微球是聚乙烯醇微球。
32、在本申请实施例提供的显影栓塞材料，方便通过显影化合物与多羟基微球的偶联反应得到。在显影栓塞材料中，多羟基微球上连接有上述实施例提供的显影化合物，有较好的亲水性；同时，微球的弹性提高，相应地提高了微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
33、在一些实施例中，x基团为-o-、-nh-或
34、基团的结构式为：
35、
36、第四方面，本申请实施例提供一种如上述实施例的显影栓塞材料的制备方法，包括：将多羟基微球和如上述实施例的显影化合物共价偶联。
37、上述技术方案中，显影剂通过反应基团y与多羟基微球反应，反应活性较好，合成简单。
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1.一种显影化合物，其特征在于，所述显影化合物具有以下的式I或式II所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，X基团为-O-、-NH-或
3.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，Y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚乙基的醛基或半缩醛基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的显影化合物，其特征在于，R1基团为甲基或丙基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的显影化合物，其特征在于，R2基团和R3基团分别为甲基或乙基。
6.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，所述显影化合物的结构式为：
7.一种如权利要求1～6中任一项所述的显影化合物的制备方法，其特征在于，包括：
8.一种显影栓塞材料，其特征在于，包括多羟基微球和如权利要求1～6中任一项所述的显影化合物共价偶联的偶联化合物，所述偶联化合物具有以下的结构式：
9.根据权利要求8所述的显影栓塞材料，其特征在于，X基团为-O-、-NH-或
10.一
...【技术特征摘要】
1.一种显影化合物，其特征在于，所述显影化合物具有以下的式i或式ii所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，x基团为-o-、-nh-或
3.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚乙基的醛基或半缩醛基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的显影化合物，其特征在于，r1基团为甲基或丙基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的显影化合物，其特征在于，r2基团和r3基团分别为甲基或乙基。
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏涛，肖劲鹏，李鑫，孙蓬，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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